AZD1775 w zaawansowanej ostrej białaczce szpikowej, zespole mielodysplastycznym i zwłóknieniu szpiku

Włączenie:

Kryteria przyjęcia

• Część badania polegająca na eskalacji dawki dla połączenia AraC + AZD1775 (Ramię A)
• nieleczona osoba w podeszłym wieku (>60 lat) AML, jeśli znajduje się w grupie niskiego ryzyka cytogenetycznego (patrz Załącznik V).
• nieleczona osoba w podeszłym wieku (>60 lat) AML, jeśli należy do grupy średniego i niskiego ryzyka cytogenetycznego (patrz Załącznik V)
• nawrotowa lub oporna na leczenie AML (≥ 18 lat)
• jakikolwiek MDS (≥ 18 lat) po niepowodzeniu lub nietolerancji wcześniejszego leczenia środkiem hipometylującym (HMA).
• Niepowodzenie definiuje się jako jakąkolwiek progresję choroby podczas stosowania HMA, nawrót po leczeniu HMA lub brak odpowiedzi po 4 cyklach 5-azacytydyny lub decytabiny
• Pacjenci z izolowanym zespołem 5q-/5q- musieli wykazywać niepowodzenie, nietolerancję lub progresję leczenia lenalidomidem oprócz nieskuteczności lub nietolerancji leczenia HMA.
• zaawansowana postępująca MF, zdefiniowana jako pierwotna i wtórna MF pośredniego i wysokiego ryzyka lub jakakolwiek inna MF nietolerancyjna lub nieskuteczna na leczenie inhibitorami JAK2 wymagająca leczenia farmakologicznego
• W stosownych przypadkach u pacjentów mogą wystąpić nieskuteczne inne wcześniejsze terapie ich choroby (tj. inhibitor JAK2, interferon, hydroksymocznik lub IMID). Pacjenci mogli nie odnieść sukcesu w przypadku więcej niż jednego inhibitora JAK2, a inhibitor JAK2 nie mógł być ostatnim leczeniem (np. inne terapie jako ostatnia terapia przed badaniem po niepowodzeniu poprzedniego inhibitora JAK2).
• Niepowodzenie/nietolerancja ruksolitynibu
• Poniższe wartości laboratoryjne uzyskano 7 dni przed rejestracją.
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub znanej hemolizy lub nacieku białaczkowego)
• AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub < 5 x GGN w przypadku zajęcia narządu
• Fosfataza alkaliczna < 5 x GGN - Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCl) ≥45 ml/min, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta (potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny wynosi >1,5 x GGN w placówce) ) CrCl (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR]) = (140-wiek) x (masa/kg) x Fa (72 x mg/dl kreatyniny w surowicy) a gdzie F= 0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn
• Stan sprawności ECOG (PS) 0, 1 (Załącznik I).
• Zdolność do wyrażenia świadomej pisemnej zgody i przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych oraz innych wymagań protokołu.
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania).
• Chęć dostarczenia próbek aspiratu krwi i szpiku kostnego do celów badań korelacyjnych
• Ujemny test ciążowy z surowicy wykonany ≤7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym.
• Pacjentki, które nie są w wieku rozrodczym i płodne kobiety w wieku rozrodczym
• Mężczyźni powinni być chętni do powstrzymania się lub stosowania antykoncepcji mechanicznej (tj. prezerwatyw) w czasie ekspozycji na badany lek i przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia badanym.
• Pacjenci, którzy przeszli przeszczep komórek macierzystych (SCT), autologiczny lub allogeniczny, kwalifikują się pod warunkiem, że minęło > 60 dni od infuzji komórek macierzystych, mają GVHD < stopnia 1 i nie przyjmują leków immunosupresyjnych przez > 28 dni w momencie rejestracji.

Wykluczenie:

• Pacjenci z AML, którzy kwalifikują się i chcą otrzymać intensywną chemioterapię

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje badany czynnik, którego genotoksyczne, mutagenne i teratogenne skutki dla rozwijającego się płodu i noworodka są nieznane:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
• Pacjent przyjmował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwymi substratami CYP3A4 lub substratami CYP3A4
• Preferowanym lekiem przeciwgrzybiczym z grupy azoli jest flukonazol (alternatywnie pozakonazol), który można podawać podczas leczenia AZD1775 (rozdział 9.5).
• Pateints nie może być na inhibitorze BCRP, jak opisano w Załączniku VI.
• Niechęć do unikania grejpfrutów, soków grejpfrutowych, hybryd grejpfrutowych, pomarańczy z Sewilli, pummelo i egzotycznych owoców cytrusowych od 7 dni przed podaniem dawki badanego leku
• Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QTc za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >450 ms/mężczyznę i >470 ms/kobietę (zgodnie z obliczeniami zgodnie ze standardami instytucjonalnymi) uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 2-5 minut na początku badania lub wrodzony długi odstęp QT zespół
• Preparaty/leki ziołowe