AZD1775 i avanceret akut myeloid leukæmi, myelodysplastisk syndrom og myelofibrose

Inkludering:

Inklusionskriterier

• Dosiseskalering del af forsøget for kombineret AraC + AZD1775 (arm A)
• ubehandlede ældre (>60 år) AML, hvis de er i den cytogenetiske gruppe med dårlig risiko (se venligst bilag V).
• ubehandlede ældre (>60 år) AML, hvis de er i den cytogenetiske gruppe med mellem- og lavrisiko (se venligst bilag V)
• recidiverende eller refraktær AML (≥ 18 år)
• enhver MDS (≥ 18 år), der har svigtet eller været intolerant over for tidligere behandling med hypomethylerende middel (HMA).
• Svigt defineres som enhver sygdomsprogression under HMA, tilbagefald efter HMA-behandling eller ingen respons efter 4 cyklusser med 5-Azacitidin eller decitabin
• Patienter med isoleret 5q-/5q- syndrom skal have svigtet, ikke tolereret eller udviklet lenalidomid ud over at have svigtet eller været intolerante over for HMA-behandling.
• avanceret progressiv MF, defineret som mellemliggende og højrisiko primær og sekundær MF, eller enhver anden MF svigtet eller intolerant over for JAK2-hæmmerbehandling, der kræver medicinsk behandling
• Hvis det er relevant, kan patienter have fejlet andre tidligere behandlinger for deres sygdom (dvs. JAK2-hæmmer, interferon, hydroxyurinstof eller IMID'er). Patienter kan have svigtet mere end én JAK2-hæmmer, og JAK2-hæmmer må ikke have været den seneste behandling (f. andre terapier som sidste terapi før undersøgelse givet efter svigt af tidligere JAK2-hæmmer).
• Svigt/intolerance af Ruxolitinib
• Følgende laboratorieværdier opnået 7 dage før registrering.
• Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (undtagen Gilberts syndrom eller kendt hæmolyse eller leukæmi-infiltration)
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x øvre grænse normal (ULN) eller < 5 x ULN, hvis organinvolvering
• Alkalisk fosfatase < 5 x ULN - Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller målt kreatininclearance (CrCl) ≥45 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden (bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 x ULN x ULN) ) CrCl (glomerulær filtrationshastighed [GFR]) = (140-alder) x (vægt/kg) x Fa (72 x serumkreatinin mg/dL) a hvor F= 0,85 for kvinder og F=1 for mænd
• ECOG Performance Status (PS) 0, 1 (Bilag I).
• Evne til at give informeret skriftligt samtykke og være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Er villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af studiet).
• Villig til at levere blod- og knoglemarvsaspiratprøver til korrelative forskningsformål
• Negativ serumgraviditetstest udført ≤7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder.
• Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder, og fertile kvinder i den fødedygtige alder
• Mandlige patienter bør være villige til at afholde sig fra eller bruge barriereprævention (dvs. kondomer) under varigheden af ​​undersøgelsens lægemiddeleksponering og i 3 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter, der har gennemgået stamcelletransplantation (SCT), autolog eller allogen, er berettigede, forudsat at de er > 60 dage fra stamcelleinfusion, har GVHD < grad 1 og er fri for immunsuppressive midler i > 28 dage på registreringstidspunktet.

Undtagelse:

• AML-patienter, der er egnede til og villige til intensiv kemoterapi

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Personen har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater
• Den foretrukne azol-svampemedicin er Fluconazol (alternativt Posaconazol), som kan gives under behandling med AZD1775 (afsnit 9.5).
• Patenter er muligvis ikke på en BCRP-hæmmer som beskrevet i Appendiks VI.
• Ikke villig til at undgå grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, Sevilla-appelsiner, pummeloer og eksotiske citrusfrugter fra 7 dage før dosis af undersøgelsesmedicin
• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QTc-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) >450 msek/mand og >470 msek/hun (som beregnet efter institutionelle standarder) opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) med 2-5 minutters mellemrum ved undersøgelsens start, eller medfødt lang QT syndrom
• Urtepræparater/medicin