AZD1775 u pokročilé akutní myeloidní leukémie, myelodysplastického syndromu a myelofibrózy

Zařazení:

Kritéria pro zařazení

• Část zkoušky se eskalací dávky pro kombinaci AraC + AZD1775 (rameno A)
• neléčení starší lidé (>60 let) AML, pokud jsou v cytogenetické skupině s nízkým rizikem (viz příloha V).
• neléčení starší lidé (>60 let) AML, pokud jsou ve středně rizikové a nízkorizikové cytogenetické skupině (viz příloha V)
• relabující nebo refrakterní AML (≥ 18 let)
• jakýkoli MDS (≥ 18 let), který selhal nebo netoleroval předchozí léčbu hypometylačním činidlem (HMA).
• Selhání je definováno jako jakákoli progrese onemocnění během HMA, relaps po léčbě HMA nebo žádná odpověď po 4 cyklech 5-azacitidinu nebo decitabinu
• Pacienti s izolovaným syndromem 5q-/5q- kromě toho, že selhali nebo netolerovali léčbu HMA, museli selhat, netolerovat nebo progredovat na lenalidomidu.
• pokročilá progresivní MF, definovaná jako primární a sekundární MF se středním a vysokým rizikem, nebo jakákoli jiná MF, která selhala nebo netolerovala léčbu inhibitory JAK2 vyžadující lékařskou léčbu
• Pokud je to vhodné, mohou pacienti selhat jiné předchozí terapie jejich onemocnění (tj. inhibitor JAK2, interferon, hydroxymočovina nebo IMID). U pacientů mohlo dojít k selhání více než jednoho inhibitoru JAK2 a inhibitor JAK2 nesměl být poslední léčbou (např. jiné terapie jako poslední terapie před studií podané po selhání předchozího inhibitoru JAK2).
• Selhání/nesnášenlivost ruxolitinibu
• Následující laboratorní hodnoty byly získány 7 dní před registrací.
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (kromě Gilbertova syndromu nebo známé hemolýzy nebo leukemické infiltrace)
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo < 5 x ULN při postižení orgánů
• Alkalická fosfatáza < 5 x ULN - Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo naměřená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 45 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault (potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze v případě, že je kreatinin > 1,5 x ULN ) CrCl (glomerulární filtrace [GFR]) = (140 let) x (hmotnost/kg) x Fa (72 x sérový kreatinin mg/dl) a kde F= 0,85 pro ženy a F=1 pro muže
• Stav výkonu ECOG (PS) 0, 1 (Příloha I).
• Schopnost poskytnout informovaný písemný souhlas a být schopen dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během fáze aktivního monitorování studie).
• Ochota poskytnout vzorky krve a aspirátu kostní dřeně pro účely korelativního výzkumu
• Negativní těhotenský test v séru provedený ≤ 7 dní před registrací, pouze u žen ve fertilním věku.
• Pacientky, které nejsou ve fertilním věku, a fertilní ženy ve fertilním věku
• Mužští pacienti by měli být ochotni abstinovat nebo používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) po dobu trvání expozice studovanému léčivu a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk (SCT), autologní nebo alogenní, jsou způsobilí za předpokladu, že jim uplynulo > 60 dnů od infuze kmenových buněk, mají GVHD < stupeň 1 a v době registrace nemají imunosupresiva po dobu > 28 dnů.

Vyloučení:

• Pacienti s AML, kteří jsou vhodní a ochotní podstoupit intenzivní chemoterapii

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Subjekt měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou citlivými substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4
• Preferovaným azolovým antimykotikem je flukonazol (alternativně Posaconazol), který lze podávat během léčby AZD1775 (bod 9.5).
• Pateinty nemusí být na inhibitoru BCRP, jak je uvedeno v příloze VI.
• Nejste ochotni vyhýbat se grapefruitu, grapefruitovým šťávám, hybridům grapefruitů, sevillským pomerančům, pummelos a exotickým citrusovým plodům 7 dní před dávkou studijního léku
• Průměrný klidový korigovaný QTc interval pomocí Fridericia vzorce (QTcF) >450 ms/muž a >470 ms/žena (podle institucionálních standardů) získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s odstupem 2-5 minut při vstupu do studie nebo vrozené dlouhé QT syndrom
• Bylinné přípravky/léky