Colchicine/Statines voor de Preventie van COVID-19 Complicaties (COLSTAT) Trial (COLSTAT)

Dit is een prospectieve 1:1 gerandomiseerde open-label klinische studie om de veiligheid en werkzaamheid te onderzoeken van de combinatie van colchicine + rosuvastatine toegevoegd aan de standaardzorg (SOC) in vergelijking met de SOC alleen bij gehospitaliseerde proefpersonen met matige COVID-19.

Onderwerpen worden gescreend tijdens opname in het ziekenhuis. Patiënten met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie en die aan alle andere inclusie- en exclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd naar behandeling met colchicine+rosuvastatine of SOC voor de duur van de ziekenhuisopname. SOC zal worden geleid door de YNHH SARS-CoV-2 Therapeutics Group. In gevallen waarin patiënten gerandomiseerd moeten worden in een andere studie die een experimenteel geneesmiddel evalueert, gaan ze door met het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten zullen tijdens hun ziekenhuisopname dagelijks worden beoordeeld op klinische, biomarker-, veiligheids- en laboratoriumparameters op basis van de SOC.

Colchicine is een uitgebreid bestudeerd oraal ontstekingsremmend middel met een goed gedefinieerd veiligheidsprofiel. Colchicine heeft, door tubulinepolymerisatie en clathrine-gemedieerde endocytose te remmen, het potentieel om de celinvoer van SARS-CoV-2 te remmen. Bovendien heeft colchicine een direct ontstekingsremmend effect door de NLRP3-inflammasoomactivering te remmen, wat op zijn beurt het potentieel heeft om de door SARS-CoV-2 geïnduceerde cytokinestorm te verminderen. Statines hebben ook directe ontstekingsremmende effecten door de afgifte van chemokines, adhesiemoleculen en modulerende T-celactiviteit te verminderen en hebben het potentieel om SARS-CoV-2-gerelateerde endotheliale disfunctie te voorkomen en kunnen de morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met COVID-19 verminderen. Met name rosuvastatine lijkt directe antivirale eigenschappen te hebben door de actieve plaats van het belangrijkste protease-enzym (Mpro) van SARS-CoV-2.1 te binden en te remmen.

De combinatie colchicine + rosuvastatine kan een synergetisch effect hebben om SARS-CoV-2-infectie tegen te gaan, de ontstekingsreactie te moduleren en de morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met acute respiratory distress syndrome (ARDS) en myocardletsel bij COVID-19-patiënten te verminderen.

Beide geneesmiddelen worden al tientallen jaren gebruikt voor jicht en pericarditis (colchicine) en hyperlipidemie, coronaire aandoeningen (CAD) en diabetes (rosuvastatine/Crestor), en zijn getest bij duizenden patiënten die afzonderlijk en in combinatie met een lage en goed gekarakteriseerde risicoprofiel. Colchicine en rosuvastatine worden momenteel gebruikt als standaardbehandeling bij COVID-19-patiënten, hetzij vanwege reeds bestaande CAD, jicht of pericarditis, of acute presentaties met acute coronaire syndromen of acute jicht zonder verwacht extra risico in de onderzochte populatie.

Dit onderzoek is niet bedoeld ter ondersteuning van een etiketteringswijziging of reclameclaim voor een van beide geneesmiddelen, en het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de vereisten van de IRB-beoordeling van Yale University en een onderzoeks-IND.

Onderwerpen worden binnen 48 uur na ziekenhuisopname gescreend. Patiënten met real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) bevestigde SARS-CoV-2-infectie en die aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoen, zullen worden gerandomiseerd naar behandeling met Colchicine + Rosuvastatine als aanvulling op de SOC of SOC alleen voor de duur van ziekenhuisopname.

Onderwerpen worden op een 1:1 manier gerandomiseerd naar een van de twee armen:

Actieve behandeling:

Naast de SOC* krijgen proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar actieve behandeling:

• Rosuvastatine: 40 mg per dag EN
• Colchicine: tweemaal daags 0,6 mg gedurende 3 dagen, daarna dagelijks 0,6 mg Opmerking: Dosisaanpassing op basis van medische aandoeningen en geneesmiddelinteracties (zie rubriek 7.4.1). Proefpersonen die eerder chronische statinetherapie kregen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, en indien gerandomiseerd naar actieve behandeling, zal chronische statinetherapie worden stopgezet en vervangen door rosuvastatine 40 mg gedurende 30 dagen of ontslag uit het ziekenhuis en daarna worden hervat.

Zorgstandaardcontroles:

Proefpersonen ondergaan een SOC-behandeling bepaald door het eerstelijnszorgteam en het YNHH-behandelingsalgoritme voor gehospitaliseerde patiënten met COVID-19.

*Alle standaardbehandelingen voor gehospitaliseerde proefpersonen met SARS-CoV-2 zijn gelijktijdig met de onderzoeksinterventie toegestaan. Dit omvat alleen behandelingen die zijn goedgekeurd door de behandelingscommissie van Yale SOC. Gelijktijdige therapie zal worden uitgevoerd volgens de standaardpraktijk, lokale zorgstandaarden en gepubliceerde richtlijnen. Proefpersonen mogen niet deelnemen aan andere onderzoeken. Methoden voor het identificeren van geneesmiddelinteracties en dosisaanpassing worden vermeld in paragraaf §7.4.1 van het protocol. Het staken van het geneesmiddel is alleen toegestaan ​​met gedocumenteerde bijwerkingen (paragraaf §7.4.3).

De behandeling duurt in totaal 30 dagen. Als de proefpersoon wordt ontslagen, stopt de behandeling op dat moment.