Preventie van ernstige covid-19 bij geïnfecteerde ouderen door vroege toediening van herstellend plasma met hoge antilichaamtiters tegen SARS-CoV2

Proef ontwerp. Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in een verzorgingsgebied van 2.020.860 leeftijdsgeschikte proefpersonen in de staat Buenos Aires en 235.000 in de stad Buenos Aires.

Instellingen. Ziekenhuizen San Juan de Dios, Simplemente Evita, Dr. Carlos Bocalandro, Evita Pueblo, Sanatorio Antartida, Hospital Central de San Isidro, Clinica Olivos in de staat Buenos Aires met 38 regionale en stadsziekenhuizen die fungeren als verwijzingscentra, en Hospital Militar Central, Sanatorio de Los Arcos, Hospital Universitario CEMIC, Sanatorio Sagrado Corazon, Sanatorio Finochietto, Sanatorio Anchorena, Centro Gallego, en in de stad Buenos Aires in Argentinië.

Studie bevolking. Proefpersonen >= 75 jaar ongeacht comorbiditeit of tussen 65-74 jaar met ten minste één comorbiditeit (hypertensie, diabetes, obesitas, chronisch nierfalen en COPD) die minder dan 48 uur last hebben van de volgende tekenen en symptomen op het moment van screening op SARS CoV2 door RT-PCR: (a) een temperatuur >=37,5°C en/of onverklaarbaar zweten en/of koude rillingen en (b) ten minste een van de volgende: droge hoest, kortademigheid, vermoeidheid, myalgie, anorexia, keelpijn, verlies van smaak en/of reuk, rinorroe. Proefpersonen die instemmen met screening worden getest door middel van reverse-transcriptase-polymerase-kettingreactie (RT-PCR) op SARS-CoV-2 in een nasofaryngeaal en een orofaryngeaal uitstrijkje en worden uitgenodigd om deel te nemen wanneer RNA voor het virus wordt gedetecteerd.

Interventie. Geschikte, instemmende patiënten worden gerandomiseerd met behulp van een elektronisch systeem om 250 ml herstellend plasma te ontvangen met een IgG-titer tegen SARS-CoV2-spike (S)-eiwit >1:1.000 (COVIDAR IgG, Insituto Leloir, Argentinië) of placebo (normale zoutoplossing 0,9 %) toegediend in een verhouding van 1:1. Zowel de behandeling als de placebo worden verborgen met behulp van donkere zakjes en tape om de infuuslijn te bedekken. De behandeling wordt toegediend <72 uur na aanvang van de symptomen. Proefpersonen zullen gedurende 12 uur na de behandeling worden gecontroleerd op bijwerkingen.

Klinische en laboratoriumbewaking. Alle deelnemende proefpersonen worden bij inschrijving in het ziekenhuis opgenomen. Vierentwintig uur na voltooiing van de infusie wordt bij alle deelnemers een monster veneus bloed (5 ml) afgenomen om anti-S IgG SARS-CoV2 in serum (COVIDAR IgG, Leloir) te meten en tot voltooiing bewaard bij -20°C van de studie. De evolutie van de patiënt zal dagelijks worden beoordeeld door onderzoeksartsen tijdens ziekenhuisopname tot dag 25 en/of thuis tot dag 15, in het geval van eerder ontslag uit het ziekenhuis. Onderzoeksartsen zullen vooraf ontworpen vragenlijsten gebruiken om klinische informatie te verzamelen. Een Independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) zal de deelnemende proefpersonen begeleiden tijdens het onderzoek.

Eindpunten. Het primaire eindpunt van het onderzoek is de ontwikkeling van een ernstige luchtwegaandoening, gedefinieerd als een ademhalingsfrequentie (RR)>30 en/of een O2 verzadigd <93% bij het inademen van lucht in de kamer, bepaald met behulp van een vooraf gedefinieerd protocol. Drie andere klinische eindpunten omvatten (a) levensbedreigende luchtwegaandoeningen, gedefinieerd als behoefte aan 100% zuurstofsuppletie en/of niet-invasieve of invasieve beademing en/of opname op de intensive care; (b) kritieke systemische ziekte, gedefinieerd als respiratoire insufficiëntie (PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg) en/of shock en/of multiorganic distress-syndroom; en (c) overlijden.

Statistische analyse. Het onderzoek is ontworpen om één tussentijdse analyse te hebben wanneer de uitkomstresultaten voor 50% van de proefpersonen zijn verkregen. Het minimaal klinisch belangrijke verschil werd vastgesteld op een relatieve reductie van 40% voor een verwacht uitkomstpercentage van 50% in de controlegroep teruggebracht tot 30% in de interventiegroep. Een totale steekproefomvang van 210 proefpersonen (105 per proefarm) werd geschat op 80% vermogen bij een significantieniveau (alfa) van 0,05 met behulp van een tweezijdige z-test met continuïteitscorrectie.

Ethische overwegingen. De proef is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraden van de deelnemende instellingen en de Centrale Ethische Commissie van de staat Buenos Aires. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en de Good Clinical Practice-richtlijnen van de Internationale Conferentie over Harmonisatie. Van alle patiënten zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen voor screening en inschrijving.