Prävention von schwerem Covid-19 bei infizierten älteren Menschen durch frühzeitige Verabreichung von Rekonvaleszenzplasma mit hohen Antikörpertitern gegen SARS-CoV2

Versuchsdesign. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie in einer Einzugsgebietspopulation von 2.020.860 altersgerechten Probanden im Bundesstaat Buenos Aires und 235.000 in der Stadt Buenos Aires.

Institutionen. Krankenhäuser San Juan de Dios, Simplemente Evita, Dr. Carlos Bocalandro, Evita Pueblo, Sanatorio Antartida, Hospital Central de San Isidro, Clinica Olivos im Bundesstaat Buenos Aires mit 38 regionalen und städtischen Krankenhäusern, die als Überweisungszentren fungieren, und Hospital Militar Central, Sanatorio de Los Arcos, Hospital Universitario CEMIC, Sanatorio Sagrado Corazon, Sanatorio Finochietto, Sanatorio Anchorena, Centro Gallego und in der Stadt Buenos Aires in Argentinien.

Studienpopulation. Personen >= 75 Jahre, unabhängig davon, ob sie Komorbiditäten aufweisen, oder im Alter zwischen 65 und 74 Jahren mit mindestens einer Komorbidität (Bluthochdruck, Diabetes, Fettleibigkeit, chronisches Nierenversagen und COPD), bei denen die folgenden Anzeichen und Symptome weniger als 48 Stunden lang auftreten zum Zeitpunkt des Screenings auf SARS CoV2 mittels RT-PCR: (a) eine Temperatur >=37,5°C und/oder unerklärliches Schwitzen und/oder Schüttelfrost und (b) mindestens eines der folgenden Symptome: trockener Husten, Atemnot, Müdigkeit, Myalgie, Anorexie, Halsschmerzen, Geschmacks- und/oder Geruchsverlust, Rhinorrhoe. Probanden, die dem Screening zustimmen, werden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) in einem nasopharyngealen und oropharyngealen Abstrich auf SARS-CoV-2 getestet und zur Teilnahme eingeladen, wenn RNA für das Virus nachgewiesen wird.

Intervention. Berechtigte, einwilligende Patienten werden mithilfe eines elektronischen Systems randomisiert und erhalten 250 ml Rekonvaleszenzplasma mit einem IgG-Titer gegen SARS-CoV2 Spike (S)-Protein >1:1.000 (COVIDAR IgG, Insituto Leloir, Argentinien) oder Placebo (normale Kochsalzlösung 0,9). %) im Verhältnis 1:1 verabreicht. Sowohl die Behandlung als auch das Placebo werden mit dunklen Beuteln und Klebeband zum Abdecken der Infusionsleitung verborgen. Die Behandlung erfolgt <72 Stunden nach Einsetzen der Symptome. Die Probanden werden 12 Stunden nach der Behandlung auf unerwünschte Ereignisse überwacht.

Klinische und Laborüberwachung. Alle teilnehmenden Probanden werden bei der Einschreibung ins Krankenhaus eingeliefert. Vierundzwanzig Stunden nach Abschluss der Infusion wird allen Teilnehmern eine Probe venösen Bluts (5 ml) entnommen, um Anti-S-IgG SARS-CoV2 im Serum (COVIDAR IgG, Leloir) zu messen und bis zum Abschluss bei -20 °C aufzubewahren der Studie. Die Patientenentwicklung wird von den Studienärzten täglich während des Krankenhausaufenthalts bis zum 25. Tag und/oder zu Hause bis zum 15. Tag im Falle einer früheren Entlassung aus dem Krankenhaus beurteilt. Studienärzte werden vorgefertigte Fragebögen verwenden, um klinische Informationen zu sammeln. Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (DSMB) überwacht die teilnehmenden Probanden während der Studie.

Endpunkte. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Entwicklung einer schweren Atemwegserkrankung, definiert als eine Atemfrequenz (RR) >30 und/oder ein O2-Sat <93 %, wenn Raumluft geatmet wird, die anhand eines vordefinierten Protokolls bestimmt wird. Drei weitere klinische Endpunkte umfassen (a) lebensbedrohliche Atemwegserkrankungen, definiert als die Notwendigkeit einer 100-prozentigen Sauerstoffergänzung und/oder einer nicht-invasiven oder invasiven Beatmung und/oder einer Einweisung auf die Intensivstation; (b) kritische systemische Erkrankung, definiert als Atemversagen (PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg) und/oder Schock und/oder multiorganisches Distress-Syndrom; und (c) Tod.

Statistische Analyse. Die Studie ist so konzipiert, dass eine Zwischenanalyse durchgeführt wird, wenn die Ergebnisse für 50 % der Probanden vorliegen. Der klinisch minimal bedeutsame Unterschied wurde auf eine relative Reduzierung um 40 % festgelegt, was einer erwarteten Ergebnisrate von 50 % in der Kontrollgruppe und 30 % in der Interventionsgruppe entspricht. Bei einer Gesamtstichprobengröße von 210 Probanden (105 pro Versuchsarm) wurde mithilfe eines zweiseitigen Z-Tests mit Kontinuitätskorrektur eine Aussagekraft von 80 % bei einem Signifikanzniveau (Alpha) von 0,05 geschätzt.

Ethische Überlegungen. Der Versuch wurde von den institutionellen Prüfungsausschüssen der teilnehmenden Institutionen und der zentralen Ethikkommission des Bundesstaates Buenos Aires genehmigt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien für gute klinische Praxis der Internationalen Harmonisierungskonferenz durchgeführt. Für das Screening und die Aufnahme wird von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.