Forebyggelse af alvorlig Covid-19 hos inficerede ældre ved tidlig administration af rekonvalescent plasma med høje titre af antistof mod SARS-CoV2

Prøvedesign. Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg i en befolkningsgruppe på 2.020.860 alderssvarende forsøgspersoner i staten Buenos Aires og 235.000 i byen Buenos Aires.

Institutioner. Hospitaler San Juan de Dios, Simplemente Evita, Dr. Carlos Bocalandro, Evita Pueblo, Sanatorio Antartida, Hospital Central de San Isidro, Clinica Olivos i staten Buenos Aires med 38 regionale og byhospitaler, der fungerer som henvisningscentre, og Hospital Militar Central, Sanatorio de Los Arcos, Hospital Universitario CEMIC, Sanatorio Sagrado Corazon, Sanatorio Finochietto, Sanatorio Anchorena, Centro Gallego og i byen Buenos Aires i Argentina.

Studiepopulation. Forsøgspersoner >= 75 år, uanset om de har komorbiditet eller mellem 65-74 år med mindst én komorbiditet (hypertension, diabetes, fedme, kronisk nyresvigt og KOL), som oplever følgende tegn og symptomer i mindre end 48 timer på tidspunktet for screening for SARS CoV2 ved RT-PCR: (a) en temperatur >=37,5°C og/eller uforklarlig svedtendens og/eller kulderystelser og (b) mindst én af følgende: tør hoste, dyspnø, træthed, myalgi, anoreksi, ondt i halsen, tab af smag og/eller lugt, rhinoré. Forsøgspersoner, der giver samtykke til screening, vil blive testet ved omvendt-transkriptase-polymerase-kædereaktion (RT-PCR) for SARS-CoV-2 i en nasopharyngeal og en oropharyngeal podning og inviteret til at deltage, når RNA for virussen påvises.

Intervention. Kvalificerede, samtykkende patienter vil blive randomiseret ved hjælp af et elektronisk system til at modtage 250 ml rekonvalescent plasma med en IgG-titer mod SARS-CoV2-spids (S)-protein >1:1.000 (COVIDAR IgG, Insituto Leloir, Argentina) eller placebo (normalt saltvand 0,9 %) indgivet i forholdet 1:1. Både behandling og placebo vil blive skjult med mørke poser og tape til at dække infusionsslangen. Behandling vil blive administreret <72 timer fra start af symptomer. Forsøgspersoner vil blive overvåget i 12 timer efter behandling for bivirkninger.

Klinisk og laboratorieovervågning. Alle deltagende forsøgspersoner vil blive indlagt på hospitalet ved tilmelding. Fireogtyve timer efter afslutning af infusionen vil en prøve af veneblod (5 ml) blive udtaget fra alle deltagere for at måle anti-S IgG SARS-CoV2 i serum (COVIDAR IgG, Leloir) og opbevares ved -20°C indtil færdiggørelse af undersøgelsen. Patientudvikling vil blive vurderet dagligt af undersøgelseslæger under indlæggelse indtil dag 25 og/eller hjemme indtil dag 15, i tilfælde af tidligere udskrivning fra hospitalet. Undersøgelseslæger vil bruge foruddesignede spørgeskemaer til at indsamle klinisk information. Et uafhængigt datasikkerhedsovervågningsråd (DSMB) vil overvåge de deltagende forsøgspersoner under undersøgelsen.

Slutpunkter. Det primære endepunkt for forsøget er udvikling af alvorlig respiratorisk sygdom defineret som en respirationsfrekvens (RR)>30 og/eller en O2 sat<93% ved indånding af rumluft bestemt ved hjælp af en foruddefineret protokol. Tre andre kliniske endepunkter inkluderer (a) livstruende luftvejssygdom, defineret som behov for 100 % ilttilskud og/eller ikke-invasiv eller invasiv ventilation og/eller indlæggelse på intensiv behandling; (b) kritisk systemisk sygdom, defineret som respirationssvigt (PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg) og/eller shock og/eller multiorganisk distress-syndrom; og (c) død.

Statistisk analyse. Undersøgelsen er designet til at have én interimanalyse, når udfaldsresultaterne for 50 % af forsøgspersonerne er opnået. Den minimalt klinisk vigtige forskel blev sat til en relativ reduktion på 40 % for en forventet udfaldsrate på 50 % i kontrolgruppen reduceret til 30 % i interventionsgruppen. En samlet prøvestørrelse på 210 forsøgspersoner (105 pr. forsøgsarm) blev estimeret til at have 80 % effekt ved et signifikansniveau (alfa) på 0,05 ved hjælp af en tosidet z-test med kontinuitetskorrektion.

Etiske overvejelser. Forsøget er blevet godkendt af de deltagende institutioners institutionelle revisionsnævn og den centrale etiske komité i staten Buenos Aires. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og retningslinjerne for god klinisk praksis fra den internationale konference om harmonisering. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter til screening og tilmelding.