Bepaling van circulerend autotaxine bij patiënten met GNAS- of PTH-afwijkingen (GNAS-AUTAX)

PTH-secretiedefecten (gegroepeerd onder de naam hypoparathyreoïdie) zijn het gevolg van afwijkingen in het PTH-gen, afwijkingen in de ontwikkeling van de bijschildklieren die PTH synthetiseren of afwijkingen van de calciumgevoelige receptor die tot taak heeft het PTH-gehalte aan te passen aan het omgevingscalciumgehalte.

Daarentegen is primaire hyperparathyreoïdie bij kinderen ook uitzonderlijk; uitgedrukt door hypercalciëmie, met een nier- en bon-risico.

Pseudo-hypoparathyreoïdie, nu bekend onder de term inactiverende PTH/PTHrP-signaleringsstoornis of iPPSD, zijn zeldzame pathologieën die worden gekenmerkt door resistentie tegen de werking van PTH, soms geassocieerd met andere symptomen, in het bijzonder chondrodysplasie. Ze zijn gekoppeld aan een defect in de werking van een factor in de signaalroute van G-eiwit-gekoppelde receptoren die de productie van cyclisch AMP (cAMP) activeren. IPPSD's zijn meestal te wijten aan een moleculair defect in het GNAS-gen, onderhevig aan ouderlijke imprint.

Fibreuze dysplasie / McCune-Albright-syndroom is een zeldzame ziekte die wordt veroorzaakt door somatische "gain-of-function"-mutaties in het GNAS-gen op chromosoom 20q13, wat leidt tot activering van het eiwit Gαs en ongepaste productie van intracellulair cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Het klinische fenotype wordt bepaald door de locatie en omvang van de weefsels die door deze mutatie zijn aangetast.

Autotaxine (ATX) is een eiwit dat wordt uitgescheiden door verschillende weefsels, waaronder de lever, vetweefsel en botten. Tegenwoordig wordt ATX beschreven als de belangrijkste bron van LPA in de bloedbaan. LPA interageert met een van zijn receptoren op het oppervlak van het celmembraan. Afhankelijk van de betrokken receptor, zullen een of meer Gα-subeenheden (G12/13, GQ, Gi/o of Gs) meerdere celsignaleringsroutes activeren.

In bot wordt ATX tot expressie gebracht door osteoclasten en osteoblasten. Recente laboratoriumgegevens hebben aangetoond dat PTH de ATX-expressie in osteoblasten op een dosisafhankelijke manier stimuleert.

Het doel van deze studie is om klinisch proof of concept te leveren dat de PTH / Gαs / ATX-route echt significant is in fysiologie en pathologie, door het volledige spectrum van PTH- en GNAS-pathologieën te bestuderen. Als deze proof of concept wordt verkregen, zullen op termijn waarschijnlijk therapeutische toepassingen mogelijk zijn.