Onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Cenegermin (Oxervate®) versus vehiculum bij de ernstige droge ogen van Sjögren (NGF0121 - PROTEGO-1-onderzoek) (NGF0121)

Experimenteel: Oxervat

Eén druppel cenegermin 20 mcg/ml (rhNGF 20 mcg/ml) in de farmaceutische vorm van een oftalmisch steriele oplossing werd driemaal daags (TID), elke zes uur in beide ogen gedruppeld.

Geneesmiddel: Oxervaten

Oxervate®, een oftalmische oplossing die cenegermin 20 mcg/ml bevat, wat een recombinante menselijke zenuwgroeifactor (rhNGF) is; één druppel van het testproduct wordt driemaal daags (TID) in beide ogen gedruppeld.

Andere namen:

• Cenegermin

Placebo-vergelijker: Voertuig

Eén druppel oogheelkundige oplossing werd driemaal per dag in beide ogen gedruppeld (elke zes uur).

Ander: Voertuig

Voertuig wordt ingeprent met hetzelfde schema van het testproduct

Andere namen:

• Referentieproduct

Aantal patiënten dat een waarde van de Schirmer I-test (zonder anesthesie) >10 mm/5min bereikt in week 4

Om de waterige traansecretie te meten werd de Schirmer-test type I (zonder verdoving) uitgevoerd. Het afgeronde gebogen uiteinde van een steriele strip werd in de onderste conjunctivale zak ingebracht over het tijdelijke een derde van de onderste ooglidrand. Nadat 5 minuten waren verstreken, werd de Schirmer-teststrip verwijderd en werd de lengte van de scheurabsorptie op de strip gemeten (millimeter/5 minuten). Hoe langer de bevochtigde lengte, hoe gezonder de toestand van het oog.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de algemene score van de Symptomenvragenlijst (SANDE) in week 12

De SANDE-vragenlijst bestaat uit twee vragen: 1) Hoe vaak voelen uw ogen droog en/of geïrriteerd? En 2) Hoe ernstig zijn uw symptomen van uitdroging en/of irritatie? De SANDE-vragenlijst gebruikt voor elke vraag een horizontale lijn van 100 mm om de omvang van de symptomen van de patiënt te beoordelen. In deze vragenlijst varieert de frequentie van de symptomen van ‘zelden’ (0) tot ‘altijd’ (100) en de ernst van de symptomen varieert van ‘zeer mild’ (0) tot ‘zeer ernstig’ (100). Bij elk bezoek werd de patiënten gevraagd een markering op de twee gegeven lijnen te plaatsen op basis van de omvang van hun symptomen. De locaties van de door de patiënten aangebrachte markeringen op de horizontale lijnen van 100 mm werden gemeten in mm van links naar rechts. De globale SANDE-score wordt berekend door de frequentiescore te vermenigvuldigen met de ernstscore en de vierkantswortel te verkrijgen.

Zowel voor de totaalscore als voor de frequentie- of ernstscores is 0 de beste toestand en 100 de slechtste toestand.

Let op: er worden aangepaste gemiddelden gerapporteerd.

Belangrijkste secundaire uitkomst: aantal patiënten dat een waarde van de Schirmer I-test bereikt (zonder anesthesie) > 10 mm/5 min in week 8

Om de waterige traansecretie te meten werd de Schirmer-test type I (zonder verdoving) uitgevoerd. Het afgeronde gebogen uiteinde van een steriele strip werd in de onderste conjunctivale zak ingebracht over het tijdelijke een derde van de onderste ooglidrand. Nadat 5 minuten waren verstreken, werd de Schirmer-teststrip verwijderd en werd de lengte van de scheurabsorptie op de strip gemeten (millimeter/5 minuten). Hoe langer en bevochtigde lengte, hoe gezonder de toestand van het oog.

Belangrijkste secundaire uitkomst: verandering ten opzichte van uitgangswaarde in symptoombeoordeling bij droge ogen (SANDE)-score voor frequentie in week 12

De SANDE-vragenlijst bestaat uit twee vragen: 1) Hoe vaak voelen uw ogen droog en/of geïrriteerd? En 2) Hoe ernstig zijn uw symptomen van uitdroging en/of irritatie? Deze vragenlijst gebruikt voor elke vraag een horizontale lijn van 100 mm om het ongemak en/of de droogheid van het oog te beoordelen die de patiënten ervaren. In de SANDE-vragenlijst varieert de frequentie van de symptomen van ‘zelden’ (0) tot ‘altijd’ (100) en de ernst van de symptomen varieert van ‘zeer mild’ (0) tot ‘zeer ernstig’ (100). Bij elk bezoek werd de patiënten gevraagd een markering op de twee gegeven lijnen te plaatsen op basis van de omvang van hun symptomen. De locaties van de door de patiënten aangebrachte markeringen op de horizontale lijnen van 100 mm werden van links naar rechts in mm gemeten en geregistreerd. 0 was de beste toestand en 100 markeerde de slechtste toestand. De globale score van de SANDE-vragenlijst werd berekend door de frequentiescore te vermenigvuldigen met de ernstscore en de vierkantswortel te verkrijgen.

Middelen zijn aangepaste middelen.

Belangrijkste secundaire uitkomst: verandering ten opzichte van uitgangswaarde in symptoombeoordeling bij droge ogen (SANDE)-score voor ernst in week 12

De SANDE-vragenlijst bestaat uit twee vragen: 1) Hoe vaak voelen uw ogen droog en/of geïrriteerd? En 2) Hoe ernstig zijn uw symptomen van uitdroging en/of irritatie? Deze vragenlijst gebruikt voor elke vraag een horizontale lijn van 100 mm om het ongemak en/of de droogheid van het oog te beoordelen die de patiënten ervaren. In de SANDE-vragenlijst varieert de frequentie van de symptomen van ‘zelden’ (0) tot ‘altijd’ (100) en de ernst van de symptomen varieert van ‘zeer mild’ (0) tot ‘zeer ernstig’ (100). Bij elk bezoek werd de patiënten gevraagd een markering op de twee gegeven lijnen te plaatsen op basis van de omvang van hun symptomen. De locaties van de door de patiënten aangebrachte markeringen op de horizontale lijnen van 100 mm werden van links naar rechts in mm gemeten en geregistreerd. 0 was de beste toestand en 100 markeerde de slechtste toestand. De globale score van de SANDE-vragenlijst werd berekend door de frequentiescore te vermenigvuldigen met de ernstscore en de vierkantswortel te verkrijgen.

Middelen zijn aangepaste middelen.

Belangrijkste secundaire uitkomst: Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in module Kwaliteit van leven Gemeten aan de hand van de vragenlijst ‘Impact van droge ogen op het dagelijks leven [IDEEL]’ in week 12 en in week 4

IDEEL is een vragenlijst met 57 items die de impact van symptomen van droge ogen op het dagelijks leven beoordeelt. Het bestaat uit 3 modules (kwaliteit van leven bij droge ogen, tevredenheid over de behandeling en last van droge ogen, last van droge ogensymptomen).

Deze uitkomst gaat over de eerste module:

De module Kwaliteit van leven (27 items) bestaat uit 3 dimensies:

Dimensie 1 - Impact op dagelijkse activiteiten, berekend aan de hand van de niet-ontbrekende itemscores 1-6 vermenigvuldigd met 20. (bereik 0-100) Afm. 2 - Emotionele impact: berekend aan de hand van de niet-ontbrekende itemscores 10-20 vermenigvuldigd met 25. (bereik 0-100) Afm. 3 - Impact op werk: berekend door middel van de niet-ontbrekende itemscores 23-27 vermenigvuldigd met 25. (bereik 0-100) Scores voor elke dimensie van deze module varieerden van 0 tot 100, waarbij hogere scores minder impact op de dagelijkse activiteiten, op het werk en op emoties. Er wordt geen combinatie van dimensiescores gemaakt.

Belangrijkste secundaire uitkomst: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de module ‘Tevredenheid over de behandeling en moeite’, gemeten aan de hand van de vragenlijst ‘Impact van droge ogen op het dagelijks leven [IDEEL]’ in week 12 en 4

IDEEL is een vragenlijst met 57 items die de impact van symptomen van droge ogen op het dagelijks leven beoordeelt. Het is samengesteld uit 3 modules (Kwaliteit van Leven, Behandelingstevredenheid & Last, Symptoom Last).

Deze uitkomst gaat over de tweede module:

Behandelingstevredenheid en moeite (8 items). Deze bestaat uit 2 dimensies:

"Afm. 1" - Tevredenheid over de effectiviteit van de behandeling, berekend aan de hand van de niet-ontbrekende itemscores 2-5 vermenigvuldigd met 25. (bereik 0-100) Dim. 2 - Aan de behandeling gerelateerde hinder/ongemak berekend als het gemiddelde van de niet-ontbrekende items itemscores 6, 8-10 vermenigvuldigd met 25. (bereik 0-100)

Scores voor elke dimensie van deze module variëren van 0 tot 100, waarbij hogere scores duiden op een grotere tevredenheid over de effectiviteit van de behandeling en minder behandelingsgerelateerde problemen. Er wordt geen combinatie van dimensiescores gemaakt.

Belangrijkste secundaire uitkomst: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de ‘Symptoom-hindermodule’ gemeten aan de hand van de vragenlijst ‘Impact van droge ogen op het dagelijks leven [IDEEL]’ in week 12 en 4

IDEEL is een vragenlijst met 57 items die de impact van symptomen van droge ogen op het dagelijks leven beoordeelt. Het is samengesteld uit 3 modules (Kwaliteit van leven, Tevredenheid over de behandeling en moeite, Symptoomlast). Deze uitkomst gaat over de derde module: Symptoomhinder (20 items).

Deze bestaat uit 1 dimensie: Droge ogen Symptom-Bother (bereik 0-100) De Symptom Bother-score wordt berekend als minimaal 50% (10 items) van de 20 items binnen de dimensie zijn voltooid en niet ontbreken; anders wordt de score op ontbrekend gezet. De Symptom Bother-score wordt berekend als het gemiddelde van de niet-ontbrekende itemscores 1-20, vermenigvuldigd met 25. Hoe hoger de score, hoe groter de symptoomhinder.

Belangrijkste secundaire uitkomst: verandering ten opzichte van uitgangswaarde in hoornvlies en conjunctiva Vitale kleuring met fluoresceïne (National Eye Institute [NEI] schalen) in week 4, 8, 12

De onderzoeker vergeleek het algehele uiterlijk van de verkleuring van het hoornvlies van de patiënt met een referentiefiguur, waarmee het patroon van de verkleuring werd gesimuleerd dat men tegenkomt bij droge ogen. Er is geen poging gedaan om de punten te tellen of de positie of samenvloeiing van de punten te beoordelen. De onderzoeker selecteerde de juiste graad die intuïtief de toestand van de corneakleuring het beste weergaf. Het door NEI aanbevolen beoordelingssysteem verdeelt het hoornvlies in vijf zones (centraal, superieur, temporaal, nasaal en inferieur) en voor elke zone wordt de ernst van de hoornvlieskleuring beoordeeld op een schaal van 0 tot 3 op basis van een referentiecijfer. Daarom was de maximale score (slechtste uitkomst) 15 en de minimumscore (beste uitkomst) 0.

Belangrijkste secundaire uitkomst: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de opbreektijd van de traanfilm (TFBUT) in week 4, week 8, week 12

TFBUT werd gemeten door het bepalen van de tijd tot het uiteenvallen van de scheur. De TFBUT-test werd uitgevoerd na instillatie van 5 μl 2% conserveermiddelvrije natriumfluoresceïne-oplossing in de onderste conjunctivale zak van elk oog. Deze meting werd binnen maximaal 10 seconden uitgevoerd. De TFBUT werd tweemaal gemeten tijdens de eerste minuut van instillatie van de fluoresceïne. Indien de 2 metingen meer dan 2 sec. verschilden, werd een derde meting uitgevoerd. De TFBUT-waarde was het gemiddelde van de 2 of 3 metingen. Over het algemeen werd een TFBUT-waarde van 10-35 sec als normaal beschouwd. Een waarde van minder dan 10 seconden kan duiden op instabiliteit van de traanfilm.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de Schirmer I-test (zonder anesthesie) [Tijdsbestek: week 4, 8, 12 en 16].

Om de waterige traansecretie te meten werd de Schirmer-test type I (zonder verdoving) uitgevoerd. Het afgeronde gebogen uiteinde van een steriele strip werd in de onderste conjunctivale zak ingebracht over het tijdelijke een derde van de onderste ooglidrand. Nadat 5 minuten waren verstreken, werd de Schirmer-teststrip verwijderd en werd de lengte van de scheurabsorptie op de strip gemeten (millimeter/5 minuten). Hoe langer, de bevochtigde lengte, hoe gezonder de toestand van het oog.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in vitale kleuring van hoornvlies en bindvlies met fluoresceïne (National Eye Institute [NEI] Scales) in week 16

De onderzoeker vergeleek het algehele uiterlijk van de verkleuring van het hoornvlies van de patiënt met een referentiefiguur, waarmee het patroon van de verkleuring werd gesimuleerd dat men tegenkomt bij droge ogen. Er is geen poging gedaan om de punten te tellen of de positie of samenvloeiing van de punten te beoordelen. De onderzoeker selecteerde de juiste graad die intuïtief de toestand van de corneakleuring het beste weergaf. Het door NEI aanbevolen beoordelingssysteem verdeelt het hoornvlies in vijf zones (centraal, superieur, temporaal, nasaal en inferieur) en voor elke zone wordt de ernst van de hoornvlieskleuring beoordeeld op een schaal van 0 tot 3 op basis van een referentiecijfer. Daarom was de maximale score (slechtste uitkomst) 15 en de minimumscore (beste uitkomst) 0.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de opbreektijd van de traanfilm (TFBUT) in week 16

TFBUT werd gemeten door het bepalen van de tijd tot het uiteenvallen van de scheur. De TFBUT-test werd uitgevoerd na instillatie van 5 μl 2% conserveermiddelvrije natriumfluoresceïne-oplossing in de onderste conjunctivale zak van elk oog. Deze meting werd binnen maximaal 10 seconden uitgevoerd. De TFBUT werd tweemaal gemeten tijdens de eerste minuut van instillatie van de fluoresceïne. Indien de 2 metingen meer dan 2 sec. verschilden, werd een derde meting uitgevoerd. De TFBUT-waarde was het gemiddelde van de 2 of 3 metingen. Over het algemeen werd een TFBUT-waarde van 10-35 sec als normaal beschouwd. Een waarde van minder dan 10 seconden kan duiden op instabiliteit van de traanfilm.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de symptomenvragenlijst (SANDE) Globale score in week 8, week 12, week 16

De SANDE-vragenlijst bestaat uit twee vragen: 1) Hoe vaak voelen uw ogen droog en/of geïrriteerd? En 2) Hoe ernstig zijn uw symptomen van uitdroging en/of irritatie? Deze vragenlijst gebruikt voor elke vraag een horizontale lijn van 100 mm om het ongemak en/of de droogheid van het oog te beoordelen die de patiënten ervaren. In de SANDE-vragenlijst varieert de frequentie van de symptomen van ‘zelden’ (0) tot ‘altijd’ (100) en de ernst van de symptomen varieert van ‘zeer mild’ (0) tot ‘zeer ernstig’ (100). Bij elk bezoek werd de patiënten gevraagd een markering op de twee gegeven lijnen te plaatsen op basis van de omvang van hun symptomen. De locaties van de door de patiënten aangebrachte markeringen op de horizontale lijnen van 100 mm werden van links naar rechts in mm gemeten en geregistreerd. 0 was de beste toestand en 100 markeerde de slechtste toestand. De globale score van de SANDE-vragenlijst werd berekend door de frequentiescore te vermenigvuldigen met de ernstscore en de vierkantswortel te verkrijgen.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de vragenlijst over symptomen (SANDE) Score voor frequentie in week 8, week 12, week 16

De SANDE-vragenlijst bestaat uit twee vragen: 1) Hoe vaak voelen uw ogen droog en/of geïrriteerd? En 2) Hoe ernstig zijn uw symptomen van uitdroging en/of irritatie? Deze vragenlijst gebruikt voor elke vraag een horizontale lijn van 100 mm om het ongemak en/of de droogheid van het oog te beoordelen die de patiënten ervaren. In de SANDE-vragenlijst varieert de frequentie van de symptomen van ‘zelden’ (0) tot ‘altijd’ (100) en de ernst van de symptomen varieert van ‘zeer mild’ (0) tot ‘zeer ernstig’ (100). Bij elk bezoek werd de patiënten gevraagd een markering op de twee gegeven lijnen te plaatsen op basis van de omvang van hun symptomen. De locaties van de door de patiënten aangebrachte markeringen op de horizontale lijnen van 100 mm werden van links naar rechts in mm gemeten en geregistreerd. 0 was de beste toestand en 100 markeerde de slechtste toestand. De globale score van de SANDE-vragenlijst werd berekend door de frequentiescore te vermenigvuldigen met de ernstscore en de vierkantswortel te verkrijgen.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de beoordeling van de symptomen bij droge ogen (SANDE)-score voor ernst in week 8, week 12 en week 16

De SANDE-vragenlijst bestaat uit twee vragen: 1) Hoe vaak voelen uw ogen droog en/of geïrriteerd? En 2) Hoe ernstig zijn uw symptomen van uitdroging en/of irritatie? Deze vragenlijst gebruikt voor elke vraag een horizontale lijn van 100 mm om het ongemak en/of de droogheid van het oog te beoordelen die de patiënten ervaren. In de SANDE-vragenlijst varieert de frequentie van de symptomen van ‘zelden’ (0) tot ‘altijd’ (100) en de ernst van de symptomen varieert van ‘zeer mild’ (0) tot ‘zeer ernstig’ (100). Bij elk bezoek werd de patiënten gevraagd een markering op de twee gegeven lijnen te plaatsen op basis van de omvang van hun symptomen. De locaties van de door de patiënten aangebrachte markeringen op de horizontale lijnen van 100 mm werden van links naar rechts in mm gemeten en geregistreerd. 0 was de beste toestand en 100 markeerde de slechtste toestand. De globale score van de SANDE-vragenlijst werd berekend door de frequentiescore te vermenigvuldigen met de ernstscore en de vierkantswortel te verkrijgen.

Aantal patiënten met een verslechtering van de symptomenscores (SANDE) en/of NEI-score > = 50% in week 4

Symptomenscores (SANDE) en/of NEI-score werden stipt beschreven in de voorgaande uitkomstbeschrijvingen.

Voor de Sande-score varieert de schaal van 0 tot 100 voor zowel de ernst als de frequentie, waarbij 0 de beste toestand was en 100 de slechtste toestand. Dus hoe hoger de score, hoe slechter de uitkomst.

Voor de NEI-score was de maximale score (slechtste uitkomst) 15 en de minimumscore (beste uitkomst) 0; dus hoe hoger de score, hoe slechter de uitkomst.

Verandering ten opzichte van de basislijn in de module Kwaliteit van leven Gemeten aan de hand van de vragenlijst ‘Impact van droge ogen op het dagelijks leven [IDEEL]’ in week 8 en 16

IDEEL is een vragenlijst met 57 items die de impact van symptomen van droge ogen op het dagelijks leven beoordeelt. Het bestaat uit 3 modules (kwaliteit van leven bij droge ogen, tevredenheid over de behandeling en last van droge ogen, last van droge ogensymptomen).

Deze uitkomst gaat over de eerste module:

De module Kwaliteit van leven (27 items) bestaat uit 3 dimensies:

Dimensie 1 - Impact op dagelijkse activiteiten, berekend aan de hand van de niet-ontbrekende itemscores 1-6 vermenigvuldigd met 20. (bereik 0-100) Afm. 2 - Emotionele impact: berekend aan de hand van de niet-ontbrekende itemscores 10-20 vermenigvuldigd met 25. (bereik 0-100) Afm. 3 - Impact op werk: berekend door middel van de niet-ontbrekende itemscores 23-27 vermenigvuldigd met 25. (bereik 0-100) Scores voor elke dimensie van deze module varieerden van 0 tot 100, waarbij hogere scores minder impact op de dagelijkse activiteiten, op het werk en op emoties. Er wordt geen combinatie van dimensiescores gemaakt.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de ‘Symptoom-hindermodule’ gemeten aan de hand van de vragenlijst ‘Impact van droge ogen op het dagelijks leven [IDEEL]’ in week 8 en week 16

IDEEL is een vragenlijst met 57 items die de impact van symptomen van droge ogen op het dagelijks leven beoordeelt. Het is samengesteld uit 3 modules (Kwaliteit van leven, Tevredenheid over de behandeling en moeite, Symptoomlast). Deze uitkomst gaat over de derde module: Symptoomhinder (20 items).

Deze bestaat uit 1 dimensie: Droge ogen Symptom-Bother (bereik 0-100) De Symptom Bother-score wordt berekend als minimaal 50% (10 items) van de 20 items binnen de dimensie zijn voltooid en niet ontbreken; anders wordt de score op ontbrekend gezet. De Symptom Bother-score wordt berekend als het gemiddelde van de niet-ontbrekende itemscores 1-20, vermenigvuldigd met 25. Hoe hoger de score, hoe groter de symptoomhinder.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de module ‘Tevredenheid over de behandeling en moeite’, gemeten aan de hand van de vragenlijst ‘Impact van droge ogen op het dagelijks leven [IDEEL]’ in week 8 en week 16

IDEEL is een vragenlijst met 57 items die de impact van symptomen van droge ogen op het dagelijks leven beoordeelt. Het is samengesteld uit 3 modules (Kwaliteit van Leven, Behandelingstevredenheid & Last, Symptoom Last).

Deze uitkomst gaat over de tweede module:

Behandelingstevredenheid en moeite (8 items). Deze bestaat uit 2 dimensies:

Afm. 1 - Tevredenheid over de effectiviteit van de behandeling, berekend aan de hand van de niet-ontbrekende itemscores 2-5 vermenigvuldigd met 25. (bereik 0-100) Afm. 2 - Behandelingsgerelateerd ongemak/hinder berekend als het gemiddelde van de niet-ontbrekende itemscores 6, 8-10 vermenigvuldigd met 25. (bereik 0-100)

Scores voor elke dimensie van deze module variëren van 0 tot 100, waarbij hogere scores duiden op een grotere tevredenheid over de effectiviteit van de behandeling en minder behandelingsgerelateerde problemen. Er wordt geen combinatie van dimensiescores gemaakt.

Incidentie en frequentie van TEAE's, beoordeeld tijdens het onderzoek.

TEAE=elke bijwerking die begon op of na de datum van de eerste dosis onderzoeksmedicatie of begon vóór de eerste dosis en verergerde in ernst na de eerste dosis.