Estudo para avaliar a segurança e eficácia de Cenegermin (Oxervate®) versus veículo na doença grave do olho seco de Sjögren (NGF0121 - Estudo PROTEGO-1) (NGF0121)

Experimental: Oxervado

Uma gota de cenegermina 20 mcg/mL (rhNGF 20 mcg/mL) na forma farmacêutica de solução oftálmica estéril foi instilada em ambos os olhos três vezes ao dia (TID), a cada seis horas.

Medicamento: Oxervato

Oxervate®, uma solução oftálmica contendo cenegermin 20 mcg/mL, que é um Fator de Crescimento do Nervo humano recombinante (rhNGF); uma gota do produto de teste será instilada em ambos os olhos três vezes ao dia (TID).

Outros nomes:

• Cenegermina

Comparador de Placebo: Veículo

Uma gota de solução oftálmica veicular foi instilada em ambos os olhos, três vezes por dia (a cada seis horas).

Outro: Veículo

O veículo será instilado com o mesmo esquema do produto de teste

Outros nomes:

• Produto de referência

Número de pacientes que atingem um valor do teste de Schirmer I (sem anestesia) >10mm/5min na semana 4

O teste de Schirmer tipo I (sem anestesia) foi realizado para medir a secreção lacrimal aquosa. A extremidade curva arredondada de uma tira estéril foi inserida no saco conjuntival inferior sobre o terço temporal da margem palpebral inferior. Após decorridos 5 minutos, a tira de teste de Schirmer foi removida e o comprimento da absorção da lágrima na tira foi medido (milímetros/5 minutos). Quanto maior for o comprimento molhado, mais saudável será o estado do olho.

Pontuação global do questionário de mudança da linha de base em sintomas (SANDE) na semana 12

O questionário SANDE é composto por duas perguntas: 1) Com que frequência você sente os olhos secos e/ou irritados? E 2) Quão graves você sente seus sintomas de secura e/ou irritação? O questionário SANDE utiliza uma linha horizontal de 100 mm para cada pergunta para avaliar a extensão dos sintomas dos pacientes. Neste questionário, a frequência dos sintomas varia de “raramente” (0) a “sempre” (100) e a gravidade dos sintomas varia de “muito leve” (0) a “muito grave” (100). Em cada visita, os pacientes foram solicitados a colocar uma marca nas duas linhas indicadas com base na extensão dos seus sintomas. As localizações das marcas feitas pelos pacientes nas linhas horizontais de 100 mm foram medidas em mm da esquerda para a direita. A pontuação SANDE global é calculada multiplicando a pontuação de frequência pela pontuação de gravidade e obtendo a raiz quadrada.

Tanto para a pontuação total quanto para a pontuação de frequência ou gravidade, 0 é a melhor condição e 100 a pior condição.

Observe que as médias ajustadas são relatadas.

Resultado secundário principal: número de pacientes que atingem um valor do teste de Schirmer I (sem anestesia)> 10 mm/5 min na semana 8

O teste de Schirmer tipo I (sem anestesia) foi realizado para medir a secreção lacrimal aquosa. A extremidade curva arredondada de uma tira estéril foi inserida no saco conjuntival inferior sobre o terço temporal da margem palpebral inferior. Após decorridos 5 minutos, a tira de teste de Schirmer foi removida e o comprimento da absorção da lágrima na tira foi medido (milímetros/5 minutos). Quanto mais longo e molhado, mais saudável será o estado do olho.

Resultado secundário principal: mudança da linha de base na avaliação de sintomas em olho seco (SANDE) para frequência na semana 12

O questionário SANDE é composto por duas perguntas: 1) Com que frequência você sente os olhos secos e/ou irritados? E 2) Quão graves você sente seus sintomas de secura e/ou irritação? Este questionário utiliza uma linha horizontal de 100 mm para cada questão para avaliar o desconforto e/ou ressecamento ocular experimentado pelos pacientes. No questionário SANDE, a frequência dos sintomas varia de “raramente” (0) a “sempre” (100) e a gravidade dos sintomas varia de “muito leve” (0) a “muito grave” (100). Em cada visita, os pacientes foram solicitados a colocar uma marca nas duas linhas indicadas com base na extensão dos seus sintomas. As localizações das marcas feitas pelos pacientes nas linhas horizontais de 100 mm foram medidas em mm da esquerda para a direita e registradas. 0 foi a melhor condição e 100 marcou a pior condição. O escore global do questionário SANDE foi calculado multiplicando-se o escore de frequência pelo escore de gravidade e obtendo-se a raiz quadrada.

Médias são médias ajustadas.

Resultado secundário principal: mudança da linha de base na avaliação de sintomas em olho seco (SANDE) para gravidade na semana 12

O questionário SANDE é composto por duas perguntas: 1) Com que frequência você sente os olhos secos e/ou irritados? E 2) Quão graves você sente seus sintomas de secura e/ou irritação? Este questionário utiliza uma linha horizontal de 100 mm para cada questão para avaliar o desconforto e/ou ressecamento ocular experimentado pelos pacientes. No questionário SANDE, a frequência dos sintomas varia de “raramente” (0) a “sempre” (100) e a gravidade dos sintomas varia de “muito leve” (0) a “muito grave” (100). Em cada visita, os pacientes foram solicitados a colocar uma marca nas duas linhas indicadas com base na extensão dos seus sintomas. As localizações das marcas feitas pelos pacientes nas linhas horizontais de 100 mm foram medidas em mm da esquerda para a direita e registradas. 0 foi a melhor condição e 100 marcou a pior condição. O escore global do questionário SANDE foi calculado multiplicando-se o escore de frequência pelo escore de gravidade e obtendo-se a raiz quadrada.

Médias são médias ajustadas.

Resultado secundário principal: Mudança da linha de base no módulo de qualidade de vida medida pelo questionário "Impacto do olho seco na vida cotidiana [IDEEL]" na semana 12 e na semana 4

O IDEEL é um questionário de 57 itens que avalia o impacto dos sintomas de olho seco na vida cotidiana. É composto por 3 módulos (Qualidade de vida do olho seco, Satisfação e incômodo com o tratamento do olho seco, Incomodo com os sintomas do olho seco).

Este resultado é sobre o primeiro módulo:

O módulo Qualidade de Vida (27 itens) é composto por 3 dimensões:

Dimensão 1 - Impacto nas Atividades Diárias, calculado por meio da pontuação dos itens não faltantes de 1 a 6 multiplicada por 20. (variação de 0 a 100) Dim. 2 - Impacto Emocional: calculado pela média da pontuação dos itens não faltantes de 10 a 20 multiplicada por 25. (variação de 0 a 100) Dim. 3 - Impacto no Trabalho: calculado pela média das pontuações dos itens não faltantes 23 a 27 multiplicadas por 25. (variação de 0 a 100) As pontuações para cada dimensão deste módulo variaram de 0 a 100, onde pontuações mais altas indicavam menor impacto no cotidiano atividades, no trabalho e nas emoções. Nenhuma combinação de pontuações de dimensões é feita.

Resultado secundário principal: mudança da linha de base no módulo "Satisfação e incômodo com o tratamento" medido pelo questionário "Impacto do olho seco na vida cotidiana [IDEEL]" nas semanas 12 e 4

O IDEEL é um questionário de 57 itens que avalia o impacto dos sintomas de olho seco na vida cotidiana. É composto por 3 módulos (Qualidade de Vida, Satisfação e Incómodo com o Tratamento, Incómodo com Sintomas).

Este resultado é sobre o segundo módulo:

Satisfação e incômodo com o tratamento (8 itens). Este é composto por 2 dimensões:

"Escuro. 1" - Satisfação com a Eficácia do Tratamento, calculada pela média das pontuações dos itens não omissos de 2 a 5 multiplicada por 25. (intervalo 0-100) Dim. 2 - Incomodo/Inconveniência Relacionados ao Tratamento calculado como a média dos itens não omissos pontuações dos itens 6, 8-10 multiplicadas por 25. (intervalo 0-100)

As pontuações para cada dimensão deste módulo variam de 0 a 100, onde pontuações mais altas indicam maior satisfação na eficácia do tratamento e menos incômodo relacionado ao tratamento. Nenhuma combinação de pontuações de dimensão é feita.

Resultado secundário principal: mudança da linha de base no "Módulo de incômodo de sintomas" medido pelo questionário "Impacto do olho seco na vida cotidiana [IDEEL]" nas semanas 12 e 4

O IDEEL é um questionário de 57 itens que avalia o impacto dos sintomas de olho seco na vida cotidiana. É composto por 3 módulos (Qualidade de Vida, Satisfação e Incomodo com o Tratamento, Incomodo com Sintomas). Este resultado refere-se ao terceiro módulo: Sintoma Incomodado (20 itens).

É composto por 1 dimensão: Sintoma-Incomodo de Olho Seco (variação de 0 a 100) A pontuação de Incomodo de Sintoma é calculada se pelo menos 50% (10 itens) dos 20 itens da dimensão forem preenchidos e não faltantes; caso contrário, a pontuação será considerada perdida. A pontuação do Incomodo dos Sintomas é calculada como a média das pontuações dos itens não faltantes de 1 a 20 multiplicada por 25. Quanto maior a pontuação maior o incômodo do sintoma.

Resultado secundário principal: mudança da linha de base na coloração vital da córnea e da conjuntiva com fluoresceína (escalas do National Eye Institute [NEI]) nas semanas 4, 8, 12

O examinador comparou a aparência geral da coloração da córnea do paciente com uma figura de referência, simulando o padrão de coloração encontrado na doença do olho seco. não foi feita nenhuma tentativa de contar os pontos ou avaliar a posição ou confluência dos pontos. O examinador selecionou o grau apropriado que melhor representava intuitivamente o estado da coloração da córnea. O sistema de classificação recomendado pelo NEI divide a córnea em cinco zonas (central, superior, temporal, nasal e inferior) e para cada zona, a gravidade da coloração da córnea é classificada numa escala de 0 a 3 com base num valor de referência. Portanto a pontuação máxima (pior resultado) foi 15 e a pontuação mínima (melhor resultado) foi 0.

Resultado secundário principal: mudança da linha de base no tempo de ruptura do filme lacrimal (TFBUT) na semana 4, semana 8, semana 12

O TFBUT foi medido determinando o tempo até a ruptura da lágrima. O teste TFBUT foi realizado após a instilação de 5 μl de solução de fluoresceína de sódio a 2% sem conservantes no saco conjuntival inferior de cada olho. Esta medição foi realizada em no máximo 10 segundos. O TFBUT foi medido duas vezes durante o primeiro minuto de instilação da fluoresceína. Se as duas leituras diferiam em mais de 2 segundos, era feita uma terceira leitura. O valor TFBUT foi a média das 2 ou 3 medições. Geralmente, um valor TFBUT de 10 a 35 segundos foi considerado normal. Um valor inferior a 10 segundos pode indicar instabilidade do filme lacrimal.

Mudança da linha de base no teste de Schirmer I (sem anestesia) [Período: Semanas 4, 8, 12 e 16].

O teste de Schirmer tipo I (sem anestesia) foi realizado para medir a secreção lacrimal aquosa. A extremidade curva arredondada de uma tira estéril foi inserida no saco conjuntival inferior sobre o terço temporal da margem palpebral inferior. Após decorridos 5 minutos, a tira de teste de Schirmer foi removida e o comprimento da absorção da lágrima na tira foi medido (milímetros/5 minutos). Quanto mais longo e molhado, mais saudável será o estado do olho.

Alteração da linha de base na coloração vital da córnea e da conjuntiva com fluoresceína (escalas do National Eye Institute [NEI]) na semana 16

O examinador comparou a aparência geral da coloração da córnea do paciente com uma figura de referência, simulando o padrão de coloração encontrado na doença do olho seco. não foi feita nenhuma tentativa de contar os pontos ou avaliar a posição ou confluência dos pontos. O examinador selecionou o grau apropriado que melhor representava intuitivamente o estado da coloração da córnea. O sistema de classificação recomendado pelo NEI divide a córnea em cinco zonas (central, superior, temporal, nasal e inferior) e para cada zona, a gravidade da coloração da córnea é classificada numa escala de 0 a 3 com base num valor de referência. Portanto a pontuação máxima (pior resultado) foi 15 e a pontuação mínima (melhor resultado) foi 0.

Mudança da linha de base no tempo de ruptura do filme lacrimal (TFBUT) na semana 16

O TFBUT foi medido determinando o tempo até a ruptura da lágrima. O teste TFBUT foi realizado após a instilação de 5 μl de solução de fluoresceína de sódio a 2% sem conservantes no saco conjuntival inferior de cada olho. Esta medição foi realizada em no máximo 10 segundos. O TFBUT foi medido duas vezes durante o primeiro minuto de instilação da fluoresceína. Se as duas leituras diferiam em mais de 2 segundos, era feita uma terceira leitura. O valor TFBUT foi a média das 2 ou 3 medições. Geralmente, um valor TFBUT de 10 a 35 segundos foi considerado normal. Um valor inferior a 10 segundos pode indicar instabilidade do filme lacrimal.

Pontuação global do questionário de mudança da linha de base em sintomas (SANDE) na semana 8, semana 12, semana 16

O questionário SANDE é composto por duas perguntas: 1) Com que frequência você sente os olhos secos e/ou irritados? E 2) Quão graves você sente seus sintomas de secura e/ou irritação? Este questionário utiliza uma linha horizontal de 100 mm para cada questão para avaliar o desconforto e/ou ressecamento ocular experimentado pelos pacientes. No questionário SANDE, a frequência dos sintomas varia de “raramente” (0) a “sempre” (100) e a gravidade dos sintomas varia de “muito leve” (0) a “muito grave” (100). Em cada visita, os pacientes foram solicitados a colocar uma marca nas duas linhas indicadas com base na extensão dos seus sintomas. As localizações das marcas feitas pelos pacientes nas linhas horizontais de 100 mm foram medidas em mm da esquerda para a direita e registradas. 0 foi a melhor condição e 100 marcou a pior condição. O escore global do questionário SANDE foi calculado multiplicando-se o escore de frequência pelo escore de gravidade e obtendo-se a raiz quadrada.

Pontuação do Questionário de Mudança da Linha de Base em Sintomas (SANDE) para Frequência na Semana 8, Semana 12, Semana 16

O questionário SANDE é composto por duas perguntas: 1) Com que frequência você sente os olhos secos e/ou irritados? E 2) Quão graves você sente seus sintomas de secura e/ou irritação? Este questionário utiliza uma linha horizontal de 100 mm para cada questão para avaliar o desconforto e/ou ressecamento ocular experimentado pelos pacientes. No questionário SANDE, a frequência dos sintomas varia de “raramente” (0) a “sempre” (100) e a gravidade dos sintomas varia de “muito leve” (0) a “muito grave” (100). Em cada visita, os pacientes foram solicitados a colocar uma marca nas duas linhas indicadas com base na extensão dos seus sintomas. As localizações das marcas feitas pelos pacientes nas linhas horizontais de 100 mm foram medidas em mm da esquerda para a direita e registradas. 0 foi a melhor condição e 100 marcou a pior condição. O escore global do questionário SANDE foi calculado multiplicando-se o escore de frequência pelo escore de gravidade e obtendo-se a raiz quadrada.

Alteração da linha de base na pontuação de avaliação de sintomas em olho seco (SANDE) para gravidade na semana 8, semana 12 e semana 16

O questionário SANDE é composto por duas perguntas: 1) Com que frequência você sente os olhos secos e/ou irritados? E 2) Quão graves você sente seus sintomas de secura e/ou irritação? Este questionário utiliza uma linha horizontal de 100 mm para cada questão para avaliar o desconforto e/ou ressecamento ocular experimentado pelos pacientes. No questionário SANDE, a frequência dos sintomas varia de “raramente” (0) a “sempre” (100) e a gravidade dos sintomas varia de “muito leve” (0) a “muito grave” (100). Em cada visita, os pacientes foram solicitados a colocar uma marca nas duas linhas indicadas com base na extensão dos seus sintomas. As localizações das marcas feitas pelos pacientes nas linhas horizontais de 100 mm foram medidas em mm da esquerda para a direita e registradas. 0 foi a melhor condição e 100 marcou a pior condição. O escore global do questionário SANDE foi calculado multiplicando-se o escore de frequência pelo escore de gravidade e obtendo-se a raiz quadrada.

Número de pacientes que apresentaram piora nas pontuações de sintomas (SANDE) e/ou pontuação NEI > = 50% na semana 4

Os Escores de Sintomas (SANDE) e/ou Escore NEI foram descritos pontualmente nas descrições dos resultados anteriores.

Para o escore Sande, a escala varia de 0 a 100 tanto para gravidade quanto para frequência, onde 0 era a melhor condição e 100 marcava a pior condição. Portanto, quanto maior a pontuação, pior será o resultado.

Para a pontuação do NEI, a pontuação máxima (pior resultado) foi 15 e a pontuação mínima (melhor resultado) foi 0; portanto, quanto maior a pontuação, pior o resultado.

Mudança da linha de base no módulo de qualidade de vida medida pelo questionário "Impacto do olho seco na vida cotidiana [IDEEL]" nas semanas 8 e 16

O IDEEL é um questionário de 57 itens que avalia o impacto dos sintomas de olho seco na vida cotidiana. É composto por 3 módulos (Qualidade de vida do olho seco, Satisfação e incômodo com o tratamento do olho seco, Incomodo com os sintomas do olho seco).

Este resultado é sobre o primeiro módulo:

O módulo Qualidade de Vida (27 itens) é composto por 3 dimensões:

Dimensão 1 - Impacto nas Atividades Diárias, calculado por meio da pontuação dos itens não faltantes de 1 a 6 multiplicada por 20. (variação de 0 a 100) Dim. 2 - Impacto Emocional: calculado pela média da pontuação dos itens não faltantes de 10 a 20 multiplicada por 25. (variação de 0 a 100) Dim. 3 - Impacto no Trabalho: calculado pela média das pontuações dos itens não faltantes 23 a 27 multiplicadas por 25. (variação de 0 a 100) As pontuações para cada dimensão deste módulo variaram de 0 a 100, onde pontuações mais altas indicavam menor impacto no cotidiano atividades, no trabalho e nas emoções. Nenhuma combinação de pontuações de dimensões é feita.

Mudança da linha de base no "Módulo de incômodo de sintomas" medida pelo questionário "Impacto do olho seco na vida cotidiana [IDEEL]" na semana 8 e na semana 16

O IDEEL é um questionário de 57 itens que avalia o impacto dos sintomas de olho seco na vida cotidiana. É composto por 3 módulos (Qualidade de Vida, Satisfação e Incomodo com o Tratamento, Incomodo com Sintomas). Este resultado refere-se ao terceiro módulo: Sintoma Incomodado (20 itens).

É composto por 1 dimensão: Sintoma-Incomodo de Olho Seco (variação de 0 a 100) A pontuação de Incomodo de Sintoma é calculada se pelo menos 50% (10 itens) dos 20 itens da dimensão forem preenchidos e não faltantes; caso contrário, a pontuação será considerada perdida. A pontuação do Incomodo dos Sintomas é calculada como a média das pontuações dos itens não faltantes de 1 a 20 multiplicada por 25. Quanto maior a pontuação maior o incômodo do sintoma.

Mudança da linha de base no módulo "Satisfação e incômodo com o tratamento" medida pelo questionário "Impacto do olho seco na vida cotidiana [IDEEL]" na semana 8 e na semana 16

O IDEEL é um questionário de 57 itens que avalia o impacto dos sintomas de olho seco na vida cotidiana. É composto por 3 módulos (Qualidade de Vida, Satisfação e Incómodo com o Tratamento, Incómodo com Sintomas).

Este resultado é sobre o segundo módulo:

Satisfação e incômodo com o tratamento (8 itens). Este é composto por 2 dimensões:

Escuro. 1 - Satisfação com a Eficácia do Tratamento, calculada pela média da pontuação dos itens não faltantes de 2 a 5 multiplicada por 25. (variação de 0 a 100) Dim. 2 - Incômodo/Inconveniência Relacionado ao Tratamento calculado como a média das pontuações dos itens não faltantes 6, 8-10 multiplicada por 25. (intervalo 0-100)

As pontuações para cada dimensão deste módulo variam de 0 a 100, onde pontuações mais altas indicam maior satisfação na eficácia do tratamento e menos incômodo relacionado ao tratamento. Nenhuma combinação de pontuações de dimensão é feita.

Incidência e frequência de TEAEs, avaliadas ao longo do estudo.

TEAE=qualquer EA iniciado na data ou após a data da primeira dose da medicação do estudo ou iniciado antes da primeira dose e piorou em gravidade após a primeira dose.