Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność Cenegerminy (Oxervate®) w porównaniu z nośnikiem w ciężkiej chorobie suchego oka Sjogrena (NGF0121 - badanie PROTEGO-1) (NGF0121)

Eksperymentalny: Okserwat

Do obu oczu wkroplono jedną kroplę cenegerminy 20 mcg/ml (rhNGF 20 mcg/ml) w postaci farmaceutycznej jałowego roztworu okulistycznego do obu oczu trzy razy dziennie (TID), co sześć godzin.

Lek: Oxervate

Oxervate®, oftalmiczny roztwór zawierający cenegerminę 20 mcg/ml, która jest rekombinowanym ludzkim czynnikiem wzrostu nerwów (rhNGF); jedna kropla badanego produktu będzie wkraplana do obu oczu trzy razy dziennie (TID).

Inne nazwy:

• Cenegermina

Komparator placebo: Pojazd

Do obu oczu wkraplano jedną kroplę roztworu okulistycznego nośnika TID (co sześć godzin).

Inny: Pojazd

Pojazd zostanie zaszczepiony tym samym schematem produktu testowego

Inne nazwy:

• Produkt referencyjny

Liczba pacjentów osiągających wartość testu Schirmera I (bez znieczulenia) > 10 mm/5 min w 4. tygodniu

W celu pomiaru wydzielania wodnistego łez wykonano test Schirmera typu I (bez znieczulenia). Zaokrąglony, zagięty koniec sterylnego paska wprowadzono do dolnego worka spojówkowego nad skroniową jedną trzecią brzegu dolnej powieki. Po upływie 5 minut pasek testowy Schirmera usunięto i zmierzono długość wchłaniania łez na pasku (milimetry/5 minut). Im dłuższa długość zwilżona, tym zdrowszy stan oka.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w globalnym wyniku w kwestionariuszu objawów (SANDE) w 12. tygodniu

Kwestionariusz SANDE składa się z dwóch pytań: 1) Jak często odczuwasz suchość i/lub podrażnienie oczu? Oraz 2) Jak poważne są Twoje objawy suchości i/lub podrażnienia? W kwestionariuszu SANDE przy każdym pytaniu zastosowano poziomą linię o długości 100 mm, aby ocenić stopień nasilenia objawów pacjentów. W tym kwestionariuszu częstość występowania objawów waha się od „rzadko” (0) do „zawsze” (100), a nasilenie objawów waha się od „bardzo łagodne” (0) do „bardzo ciężkie” (100). Podczas każdej wizyty pacjentów proszono o zaznaczenie dwóch podanych linii w zależności od nasilenia objawów. Położenie śladów pozostawionych przez pacjentów na liniach poziomych o długości 100 mm mierzono w mm od lewej do prawej. Globalny wynik SANDE oblicza się poprzez pomnożenie wyniku częstotliwości przez wynik dotkliwości i uzyskanie pierwiastka kwadratowego.

Zarówno w przypadku wyniku całkowitego, jak i częstości lub nasilenia, 0 jest najlepszym stanem, 100 najgorszym stanem.

Należy pamiętać, że podawane są skorygowane średnie.

Kluczowy wynik drugorzędny: liczba pacjentów osiągających wartość testu Schirmera I (bez znieczulenia) > 10 mm/5 min w 8. tygodniu

W celu pomiaru wydzielania wodnistego łez wykonano test Schirmera typu I (bez znieczulenia). Zaokrąglony, zagięty koniec sterylnego paska wprowadzono do dolnego worka spojówkowego nad skroniową jedną trzecią brzegu dolnej powieki. Po upływie 5 minut pasek testowy Schirmera usunięto i zmierzono długość wchłaniania łez na pasku (milimetry/5 minut). Im dłuższa i zwilżona długość, tym zdrowszy stan oka.

Kluczowy wynik wtórny: zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w ocenie objawów w przypadku suchego oka (SANDE) w zakresie częstotliwości w 12. tygodniu

Kwestionariusz SANDE składa się z dwóch pytań: 1) Jak często odczuwasz suchość i/lub podrażnienie oczu? Oraz 2) Jak poważne są Twoje objawy suchości i/lub podrażnienia? W kwestionariuszu tym przy każdym pytaniu zastosowano poziomą linię o długości 100 mm, aby ocenić dyskomfort i/lub suchość oczu odczuwaną przez pacjentów. W kwestionariuszu SANDE częstość występowania objawów waha się od „rzadko” (0) do „zawsze” (100), a nasilenie objawów waha się od „bardzo łagodne” (0) do „bardzo ciężkie” (100). Podczas każdej wizyty pacjentów proszono o zaznaczenie dwóch podanych linii w zależności od nasilenia objawów. Położenie śladów pozostawionych przez pacjentów na poziomych liniach o długości 100 mm mierzono w mm od lewej do prawej i rejestrowano. 0 oznaczało najlepszy stan, a 100 oznaczało najgorszy stan. Ogólny wynik z kwestionariusza SANDE obliczono poprzez pomnożenie wyniku częstości przez wynik dotkliwości i uzyskanie pierwiastka kwadratowego.

Środki są środkami skorygowanymi.

Kluczowy wynik wtórny: zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w ocenie objawów w przypadku suchego oka (SANDE) w zakresie nasilenia w 12. tygodniu

Kwestionariusz SANDE składa się z dwóch pytań: 1) Jak często odczuwasz suchość i/lub podrażnienie oczu? Oraz 2) Jak poważne są Twoje objawy suchości i/lub podrażnienia? W kwestionariuszu tym przy każdym pytaniu zastosowano poziomą linię o długości 100 mm, aby ocenić dyskomfort i/lub suchość oczu odczuwaną przez pacjentów. W kwestionariuszu SANDE częstość występowania objawów waha się od „rzadko” (0) do „zawsze” (100), a nasilenie objawów waha się od „bardzo łagodne” (0) do „bardzo ciężkie” (100). Podczas każdej wizyty pacjentów proszono o zaznaczenie dwóch podanych linii w zależności od nasilenia objawów. Położenie śladów pozostawionych przez pacjentów na poziomych liniach o długości 100 mm mierzono w mm od lewej do prawej i rejestrowano. 0 oznaczało najlepszy stan, a 100 oznaczało najgorszy stan. Ogólny wynik z kwestionariusza SANDE obliczono poprzez pomnożenie wyniku częstości przez wynik dotkliwości i uzyskanie pierwiastka kwadratowego.

Środki są środkami skorygowanymi.

Kluczowy wynik drugorzędny: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w module jakości życia mierzona kwestionariuszem „Wpływ suchego oka na życie codzienne [IDEEL]” w 12. i 4. tygodniu

IDEEL to 57-elementowy kwestionariusz oceniający wpływ objawów suchego oka na życie codzienne. Składa się z 3 modułów (Jakość życia suchego oka, Satysfakcja z leczenia suchego oka i dolegliwości, Niepokojący objaw suchego oka).

Ten wynik dotyczy pierwszego modułu:

Moduł Jakość Życia (27 pozycji) składa się z 3 wymiarów:

Wymiar 1 – Wpływ na codzienne czynności, obliczony na podstawie wyników 1-6 brakujących elementów pomnożonych przez 20. (zakres 0-100) Wym. 2 - Wpływ emocjonalny: obliczony na podstawie wyników 10-20 brakujących elementów pomnożonych przez 25. (zakres 0-100) Wym. 3 - Wpływ na pracę: obliczony na podstawie wyników 23-27 dla brakujących elementów pomnożonych przez 25. (zakres 0-100) Wyniki dla każdego wymiaru tego modułu wahały się od 0 do 100, gdzie wyższe wyniki oznaczały mniejszy wpływ na codzienność aktywności, pracy i emocji. Nie jest wykonywana żadna kombinacja wyników wymiarów.

Kluczowy wynik drugorzędny: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w module „Zadowolenie z leczenia i kłopoty” mierzona kwestionariuszem „Wpływ suchego oka na życie codzienne [IDEEL]” w 12. i 4. tygodniu

IDEEL to 57-elementowy kwestionariusz oceniający wpływ objawów suchego oka na życie codzienne. Składa się z 3 modułów (jakość życia, satysfakcja z leczenia i przeszkadzanie, przeszkadzanie w objawach).

Ten wynik dotyczy drugiego modułu:

Satysfakcja z leczenia i kłopoty (8 pozycji). Składa się z 2 wymiarów:

"Ciemny. 1" - Satysfakcja ze skuteczności leczenia, obliczona na podstawie wyników 2-5 brakujących pozycji pomnożonych przez 25. (zakres 0-100) Wymiar 2 - Problemy/niedogodności związane z leczeniem obliczone jako średnia braków punktacja pozycji 6, 8-10 pomnożona przez 25. (zakres 0-100)

Wyniki dla każdego wymiaru tego modułu mieszczą się w przedziale od 0 do 100, gdzie wyższe wyniki oznaczają większą satysfakcję ze skuteczności leczenia i mniejsze kłopoty związane z leczeniem. Nie jest wykonywana żadna kombinacja wyników wymiarów.

Kluczowy wynik drugorzędny: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w „Module dokuczliwych objawów” mierzona kwestionariuszem „Wpływ suchego oka na życie codzienne [IDEEL]” w 12. i 4. tygodniu

IDEEL to 57-elementowy kwestionariusz oceniający wpływ objawów suchego oka na życie codzienne. Składa się z 3 modułów (Jakość życia, Satysfakcja z leczenia i dolegliwości, Dokuczliwe objawy). Wynik ten dotyczy trzeciego modułu: Problem z objawami (20 pozycji).

Składa się z 1 wymiaru: Dokuczliwy objaw suchego oka (zakres 0-100) Wynik Dokuczliwy objaw jest obliczany, jeśli co najmniej 50% (10 pozycji) z 20 pozycji w danym wymiarze jest wypełnionych i nie brakuje ich; w przeciwnym razie wynik zostanie uznany za brakujący. Wynik „Objaw dokuczliwy” oblicza się jako średnią wyników 1–20 dla brakujących elementów pomnożoną przez 25. Im wyższy wynik, tym większe dokuczliwe objawy.

Kluczowy wynik wtórny: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w żywym zabarwieniu rogówki i spojówki fluoresceiną (skala National Eye Institute [NEI]) w 4., 8., 12. tygodniu

Badający porównał ogólny wygląd przebarwień rogówki pacjenta z wartością referencyjną, symulując wzór przebarwień spotykany w chorobie suchego oka. nie podjęto próby zliczenia kropek ani oceny położenia lub zbiegu kropek. Badający wybrał odpowiedni stopień, który intuicyjnie najlepiej odzwierciedlał stan przebarwienia rogówki. System oceny zalecany przez NEI dzieli rogówkę na pięć stref (centralną, górną, skroniową, nosową i dolną) i dla każdej strefy stopień przebarwienia rogówki ocenia się w skali od 0 do 3 w oparciu o wartość referencyjną. Zatem maksymalny wynik (najgorszy wynik) wyniósł 15, a minimalny (najlepszy wynik) wyniósł 0.

Kluczowy wynik drugorzędny: zmiana czasu przerwania filmu łzowego (TFBUT) w stosunku do wartości wyjściowych w 4., 8. i 12. tygodniu

TFBUT mierzono poprzez określenie czasu do rozpadu łez. Test TFBUT wykonywano po wkropleniu 5 µl 2% roztworu fluoresceiny sodowej bez środków konserwujących do dolnego worka spojówkowego każdego oka. Pomiar ten przeprowadzono w ciągu maksymalnie 10 sekund. TFBUT mierzono dwukrotnie podczas pierwszej minuty wkraplania fluoresceiny. Jeżeli oba odczyty różniły się o więcej niż 2 sekundy, wykonywano trzeci odczyt. Wartość TFBUT była średnią z 2 lub 3 pomiarów. Ogólnie za normalną uznawano wartość TFBUT wynoszącą 10–35 sekund. Wartość mniejsza niż 10 sekund może wskazywać na niestabilność filmu łzowego.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w teście Schirmera I (bez znieczulenia) [Przedział czasowy: tydzień 4, 8, 12 i 16].

W celu pomiaru wydzielania wodnistego łez wykonano test Schirmera typu I (bez znieczulenia). Zaokrąglony, zagięty koniec sterylnego paska wprowadzono do dolnego worka spojówkowego nad skroniową jedną trzecią brzegu dolnej powieki. Po upływie 5 minut pasek testowy Schirmera usunięto i zmierzono długość wchłaniania łez na pasku (milimetry/5 minut). Im dłuższa, zwilżona długość, tym zdrowszy stan oka.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych barwienia żywotnego rogówki i spojówki fluoresceiną (skala National Eye Institute [NEI]) w 16. tygodniu

Badający porównał ogólny wygląd przebarwień rogówki pacjenta z wartością referencyjną, symulując wzór przebarwień spotykany w chorobie suchego oka. nie podjęto próby zliczenia kropek ani oceny położenia lub zbiegu kropek. Badający wybrał odpowiedni stopień, który intuicyjnie najlepiej odzwierciedlał stan przebarwienia rogówki. System oceny zalecany przez NEI dzieli rogówkę na pięć stref (centralną, górną, skroniową, nosową i dolną) i dla każdej strefy stopień przebarwienia rogówki ocenia się w skali od 0 do 3 w oparciu o wartość referencyjną. Zatem maksymalny wynik (najgorszy wynik) wyniósł 15, a minimalny (najlepszy wynik) wyniósł 0.

Zmiana czasu przerwania filmu łzowego (TFBUT) w stosunku do wartości wyjściowych w 16. tygodniu

TFBUT mierzono poprzez określenie czasu do rozpadu łez. Test TFBUT wykonywano po wkropleniu 5 µl 2% roztworu fluoresceiny sodowej bez środków konserwujących do dolnego worka spojówkowego każdego oka. Pomiar ten przeprowadzono w ciągu maksymalnie 10 sekund. TFBUT mierzono dwukrotnie podczas pierwszej minuty wkraplania fluoresceiny. Jeżeli oba odczyty różniły się o więcej niż 2 sekundy, wykonywano trzeci odczyt. Wartość TFBUT była średnią z 2 lub 3 pomiarów. Ogólnie za normalną uznawano wartość TFBUT wynoszącą 10–35 sekund. Wartość mniejsza niż 10 sekund może wskazywać na niestabilność filmu łzowego.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w kwestionariuszu objawów (SANDE) w tygodniu 8, tygodniu 12, tygodniu 16

Kwestionariusz SANDE składa się z dwóch pytań: 1) Jak często odczuwasz suchość i/lub podrażnienie oczu? Oraz 2) Jak poważne są Twoje objawy suchości i/lub podrażnienia? W kwestionariuszu tym przy każdym pytaniu zastosowano poziomą linię o długości 100 mm, aby ocenić dyskomfort i/lub suchość oczu odczuwaną przez pacjentów. W kwestionariuszu SANDE częstość występowania objawów waha się od „rzadko” (0) do „zawsze” (100), a nasilenie objawów waha się od „bardzo łagodne” (0) do „bardzo ciężkie” (100). Podczas każdej wizyty pacjentów proszono o zaznaczenie dwóch podanych linii w zależności od nasilenia objawów. Położenie śladów pozostawionych przez pacjentów na poziomych liniach o długości 100 mm mierzono w mm od lewej do prawej i rejestrowano. 0 oznaczało najlepszy stan, a 100 oznaczało najgorszy stan. Ogólny wynik z kwestionariusza SANDE obliczono poprzez pomnożenie wyniku częstości przez wynik dotkliwości i uzyskanie pierwiastka kwadratowego.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w punktacji kwestionariusza objawów (SANDE) dla częstotliwości w tygodniu 8, tygodniu 12, tygodniu 16

Kwestionariusz SANDE składa się z dwóch pytań: 1) Jak często odczuwasz suchość i/lub podrażnienie oczu? Oraz 2) Jak poważne są Twoje objawy suchości i/lub podrażnienia? W kwestionariuszu tym przy każdym pytaniu zastosowano poziomą linię o długości 100 mm, aby ocenić dyskomfort i/lub suchość oczu odczuwaną przez pacjentów. W kwestionariuszu SANDE częstość występowania objawów waha się od „rzadko” (0) do „zawsze” (100), a nasilenie objawów waha się od „bardzo łagodne” (0) do „bardzo ciężkie” (100). Podczas każdej wizyty pacjentów proszono o zaznaczenie dwóch podanych linii w zależności od nasilenia objawów. Położenie śladów pozostawionych przez pacjentów na poziomych liniach o długości 100 mm mierzono w mm od lewej do prawej i rejestrowano. 0 oznaczało najlepszy stan, a 100 oznaczało najgorszy stan. Ogólny wynik z kwestionariusza SANDE obliczono poprzez pomnożenie wyniku częstości przez wynik dotkliwości i uzyskanie pierwiastka kwadratowego.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w ocenie objawów w skali suchego oka (SANDE) pod kątem nasilenia w 8., 12. i 16. tygodniu

Kwestionariusz SANDE składa się z dwóch pytań: 1) Jak często odczuwasz suchość i/lub podrażnienie oczu? Oraz 2) Jak poważne są Twoje objawy suchości i/lub podrażnienia? W kwestionariuszu tym przy każdym pytaniu zastosowano poziomą linię o długości 100 mm, aby ocenić dyskomfort i/lub suchość oczu odczuwaną przez pacjentów. W kwestionariuszu SANDE częstość występowania objawów waha się od „rzadko” (0) do „zawsze” (100), a nasilenie objawów waha się od „bardzo łagodne” (0) do „bardzo ciężkie” (100). Podczas każdej wizyty pacjentów proszono o zaznaczenie dwóch podanych linii w zależności od nasilenia objawów. Położenie śladów pozostawionych przez pacjentów na poziomych liniach o długości 100 mm mierzono w mm od lewej do prawej i rejestrowano. 0 oznaczało najlepszy stan, a 100 oznaczało najgorszy stan. Ogólny wynik z kwestionariusza SANDE obliczono poprzez pomnożenie wyniku częstości przez wynik dotkliwości i uzyskanie pierwiastka kwadratowego.

Liczba pacjentów, u których w 4. tygodniu wystąpiło pogorszenie objawów w skali SANDE i/lub NEI > = 50%

Skala objawów (SANDE) i/lub skala NEI została szczegółowo opisana w poprzednich opisach wyników.

W przypadku wyniku Sande’a skala mieści się w zakresie od 0 do 100, zarówno pod względem nasilenia, jak i częstotliwości, gdzie 0 oznaczało najlepszy stan, a 100 oznaczało najgorszy stan. Zatem im wyższy wynik, tym gorszy wynik.

W przypadku wyniku NEI maksymalny wynik (najgorszy wynik) wyniósł 15, a minimalny (najlepszy wynik) wyniósł 0; stąd im wyższy wynik, tym gorszy wynik.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w module jakości życia mierzona kwestionariuszem „Wpływ suchego oka na życie codzienne [IDEEL]” w 8. i 16. tygodniu

IDEEL to 57-elementowy kwestionariusz oceniający wpływ objawów suchego oka na życie codzienne. Składa się z 3 modułów (Jakość życia suchego oka, Satysfakcja z leczenia suchego oka i dolegliwości, Niepokojący objaw suchego oka).

Ten wynik dotyczy pierwszego modułu:

Moduł Jakość Życia (27 pozycji) składa się z 3 wymiarów:

Wymiar 1 – Wpływ na codzienne czynności, obliczony na podstawie wyników 1-6 brakujących elementów pomnożonych przez 20. (zakres 0-100) Wym. 2 - Wpływ emocjonalny: obliczony na podstawie wyników 10-20 brakujących elementów pomnożonych przez 25. (zakres 0-100) Wym. 3 - Wpływ na pracę: obliczony na podstawie wyników 23-27 dla brakujących elementów pomnożonych przez 25. (zakres 0-100) Wyniki dla każdego wymiaru tego modułu wahały się od 0 do 100, gdzie wyższe wyniki oznaczały mniejszy wpływ na codzienność aktywności, pracy i emocji. Nie jest wykonywana żadna kombinacja wyników wymiarów.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w „Module dokuczliwych objawów” mierzona kwestionariuszem „Wpływ suchego oka na życie codzienne [IDEEL]” w 8. i 16. tygodniu

IDEEL to 57-elementowy kwestionariusz oceniający wpływ objawów suchego oka na życie codzienne. Składa się z 3 modułów (Jakość życia, Satysfakcja z leczenia i dolegliwości, Dokuczliwe objawy). Wynik ten dotyczy trzeciego modułu: Problem z objawami (20 pozycji).

Składa się z 1 wymiaru: Dokuczliwy objaw suchego oka (zakres 0-100) Wynik Dokuczliwy objaw jest obliczany, jeśli co najmniej 50% (10 pozycji) z 20 pozycji w danym wymiarze jest wypełnionych i nie brakuje ich; w przeciwnym razie wynik zostanie uznany za brakujący. Wynik „Objaw dokuczliwy” oblicza się jako średnią wyników 1–20 dla brakujących elementów pomnożoną przez 25. Im wyższy wynik, tym większe dokuczliwe objawy.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w module „Zadowolenie z leczenia i kłopoty” mierzona kwestionariuszem „Wpływ suchego oka na życie codzienne [IDEEL]” w 8. i 16. tygodniu

IDEEL to 57-elementowy kwestionariusz oceniający wpływ objawów suchego oka na życie codzienne. Składa się z 3 modułów (jakość życia, satysfakcja z leczenia i przeszkadzanie, przeszkadzanie w objawach).

Ten wynik dotyczy drugiego modułu:

Satysfakcja z leczenia i kłopoty (8 pozycji). Składa się z 2 wymiarów:

Ciemny. 1 - Zadowolenie ze skuteczności leczenia, obliczone na podstawie wyników 2-5 brakujących pozycji pomnożonych przez 25. (zakres 0-100) Wym. 2 - Kłopoty/niedogodności związane z leczeniem obliczone jako średnia punktacji dla pozostałych elementów 6, 8-10 pomnożona przez 25. (zakres 0-100)

Wyniki dla każdego wymiaru tego modułu mieszczą się w przedziale od 0 do 100, gdzie wyższe wyniki oznaczają większą satysfakcję ze skuteczności leczenia i mniejsze kłopoty związane z leczeniem. Nie jest wykonywana żadna kombinacja wyników wymiarów.

Częstość występowania i częstość TEAE oceniana w trakcie badania.

TEAE = jakiekolwiek AE, które rozpoczęło się w dniu lub po przyjęciu pierwszej dawki badanego leku lub rozpoczęło się przed pierwszą dawką i uległo pogorszeniu po pierwszej dawce.