De werkzaamheid en veiligheid van Rifaximin-behandeling

Leverfalen is een veel voorkomend klinisch syndroom van ernstige leverziekte, met een hoog sterftecijfer. Op basis van chronische leverziekte is acuut of chronisch leverfalen een syndroom dat wordt gekenmerkt door acute verdieping van geelzucht en stollingsdisfunctie veroorzaakt door verschillende inducements, die kunnen worden gecombineerd met hepatische encefalopathie, ascites, elektrolytstoornis, infectie, hepatorenaal syndroom, hepatopulmonaal syndroom en andere complicaties, evenals extrahepatisch orgaanfalen. Op dit moment ontbreekt het de medische behandeling van acuut of chronisch leverfalen nog aan efficiënte medicijnen en middelen. Aan de andere kant kan het sterftecijfer van levertransplantatie oplopen tot 50-70%. Het optreden van bacteriële infectie, hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom en andere complicaties is significant gerelateerd aan de hoge mortaliteit van acuut of chronisch leverfalen. Veelvoorkomende oorzaken van leverfalen zijn het hepatitisvirus, medicijnen of hepatotoxische stoffen, auto-immuunziekten, enz. In China is hepatitis B-virusinfectie de belangrijkste oorzaak van acuut of chronisch leverfalen.

Eerdere studies hebben bevestigd dat onbalans en translocatie van de darmflora belangrijke redenen zijn voor gedecompenseerde cirrose gecompliceerd door primaire bacteriële peritonitis. Gram-positieve bacteriën (waaronder enterokokken, stafylokokken, enz.) en multiresistente bacteriën zijn veel voorkomende pathogene bacteriën geworden van spontane bacteriële peritonitis. Een gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek naar spontane bacteriële peritonitis in Europa toont aan dat gram-positieve bacteriën verantwoordelijk zijn voor 62,5% van de bacteriën geïsoleerd uit ascites, enterokokken voor de meerderheid. De onbalans en translocatie van de darmflora zijn ook belangrijke oorzaken van gedecompenseerde cirrose gecompliceerd door hepatische encefalopathie en hepatorenaal syndroom. Patiënten met acuut of chronisch leverfalen hebben ook een onbalans in de darmflora. Recent onderzoek toont aan dat het aandeel enterokokken bij hepatitis B-geassocieerd acuut bij chronisch leverfalen aanzienlijk is toegenomen, en tijdens de voortgang van hepatitis B-geassocieerd acuut bij chronisch leverfalen neemt enterococcus faecium snel toe, wat verband houdt met een slechte prognose. Vanwege de ernstige ontstekingsreactie zijn patiënten met acuut of chronisch leverfalen vatbaar voor defecten in de darmbarrièrefunctie. Daarom zijn onbalans en translocatie van de darmflora nauw verwant aan de complicaties van acuut of chronisch leverfalen gecompliceerd door bacteriële infectie en hepatische encefalopathie.

Rifaximin-α (ook wel Rifaximin genoemd) is een medicijn dat niet gemakkelijk wordt opgenomen en alleen plaatselijk in het maagdarmkanaal werkt. De concentratie in het darmkanaal is veel hoger dan de MIC90 van de darmflora. Het heeft een antibacteriële werking met een breed spectrum, kan grampositieve en gramnegatieve bacteriën bedekken en is niet bevorderlijk voor het screenen van geneesmiddelresistente stammen. De werkzaamheid en veiligheid van Rifaximin bij de preventie en behandeling van hepatische encefalopathie bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn bevestigd door vele grote gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken wereldwijd, en het is het enige geneesmiddel dat door de FDA in de Verenigde Staten is goedgekeurd voor de behandeling en preventie van hepatische encefalopathie in de afgelopen 30 jaar. In de afgelopen 10 jaar heeft experimenteel en klinisch bewijs aangetoond dat Rifaximin andere gunstige effecten kan hebben op het beloop van levercirrose door de darmmicroflora te reguleren en de darm-leveras te beïnvloeden. Rifaximin is gemeld voor de preventie van andere complicaties van cirrose, waaronder spontane bacteriële peritonitis, hepatorenaal syndroom, verlaging van de poortdruk, preventie van bloedingen uit slokdarmspataderen en behandeling van refractaire ascites bij cirrose.

In de geneesmiddeleninformatie over Rifaximin die door de FDA van de Verenigde Staten is vrijgegeven, werd vermeld dat patiënten met ernstige leverbeschadiging (Child-Pugh C) voorzichtig moeten zijn bij gebruik, omdat in het klinische experiment van het gebruik van rifaximin om hepatische encefalopathie te voorkomen en te behandelen werd gevonden dat rifaximin 550 mg/tijd, tweemaal daags, voor patiënten met Child-Pugh-score A, B en C, de hoeveelheid geneesmiddelen die in de systemische circulatie terechtkwam 10 keer hoger was dan die van de gezonde controlegroep (12,3 ± 4,8 ng • u/ml), 14 keer en 21 keer (257 ± 100,2 ng • u/ml). Daarom omvatten de meeste eerdere klinische onderzoeken alleen patiënten met een MELD-score van minder dan 25. Hoewel de systemische blootstelling van patiënten met ernstige leverbeschadiging hoger was dan die van de gezonde controlegroep, vanwege de lage totale blootstelling, waren de bijwerkingen van Rifaximin zeldzaam in de klinische studie van gedecompenseerde cirrose, en de incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar aan die van de controlegroep. Omdat Rifaximin voornamelijk lokaal in de darm werkt, de systemische biologische beschikbaarheid laag is, en de veiligheidsgegevens van Rifaximin bij patiënten met levercirrose, adviseert de FDA om de dosis niet aan te passen voor patiënten met ernstige leverbeschadiging, en geven de medicijninstructies die dosis ook aan aanpassing is niet nodig voor patiënten met leverinsufficiëntie.

Een recent gepubliceerd multicenter verkennend onderzoek suggereerde dat het gebruik van rifaximin bij patiënten met ernstige alcoholische hepatitis (MELD-score 19-24) veilig was, en vergeleken met de controlegroep zou het gebruik van rifaximin de incidentie van infectie en de incidentie van infectie kunnen verminderen -gerelateerd acuut of chronisch leverfalen na gebruik van glucocorticoïden bij ernstige alcoholische hepatitis. De veiligheid en werkzaamheid van Rifaximin bij patiënten met hepatitis B (HBV)-geassocieerd acuut of chronisch leverfalen zijn echter niet gemeld. Onze studie is van plan om de veiligheid en effectiviteit van Rifaximin te evalueren bij de behandeling van hepatitis B (HBV) geassocieerd acuut of chronisch leverfalen gecompliceerd met milde tot matige hepatische encefalopathie door middel van een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Er zullen 124 patiënten worden gediagnosticeerd als hepatitis B-geassocieerd acuut bij chronisch leverfalen met milde tot matige hepatische encefalopathie. Rifaximin-groep wordt genoemd, op basis van een uitgebreide behandeling van leverfalen, wordt Rifaximin (Alfa Sigma S.p.A) toegevoegd, driemaal daags, telkens 400 mg, gedurende in totaal 4 weken, en geobserveerd tot 12 weken na ontwenning. De andere groep wordt de standaardbehandelingsgroep (controlegroep) genoemd, die routinematig een uitgebreide behandeling voor leverfalen zal krijgen. De omkering van milde tot matige hepatische encefalopathie in de twee groepen patiënten zal binnen 4 weken worden geobserveerd en geregistreerd, gevolgd door een follow-up tot 12 weken. Het optreden van verschillende complicaties gerelateerd aan leverfalen en overlevingssituatie zal binnen 12 weken worden geregistreerd, gedurende deze tijd zal het serum van de twee groepen patiënten worden verzameld en de veranderingen van biochemische en stollingsindicatoren en de veranderingen van serum bacteriële translocatie- gerelateerde markeringen worden opgenomen. De ontlasting van patiënten voor en na de behandeling wordt verzameld voor micro-ecologische darmanalyse.