Эффективность и безопасность лечения рифаксимином

Печеночная недостаточность является распространенным клиническим синдромом тяжелого заболевания печени с высокой летальностью. На основе хронического заболевания печени, острой на фоне хронической печеночной недостаточности является синдром, характеризующийся острым углублением желтухи и нарушениями свертывания крови, обусловленный различными причинами, который может сочетаться с печеночной энцефалопатией, асцитом, электролитными нарушениями, инфекцией, гепаторенальным синдромом, гепатопульмональным синдромом и другие осложнения, а также внепеченочная недостаточность органов. В настоящее время для медикаментозного лечения острой хронической печеночной недостаточности по-прежнему не хватает эффективных препаратов и средств. С другой стороны, уровень смертности при трансплантации печени может достигать 50-70%. Возникновение бактериальной инфекции, печеночной энцефалопатии, гепаторенального синдрома и других осложнений в значительной степени связано с высокой летальностью от острой до хронической печеночной недостаточности. К частым причинам печеночной недостаточности относятся вирус гепатита, лекарственные препараты или гепатотоксические вещества, аутоиммунные заболевания и др. В Китае инфекция вирусом гепатита В является основной причиной острой хронической печеночной недостаточности.

Предыдущие исследования подтвердили, что дисбаланс и транслокация кишечной флоры являются важными причинами декомпенсированного цирроза печени, осложненного первичным бактериальным перитонитом. Грамположительные бактерии (в том числе энтерококки, стафилококки и др.) и полирезистентные бактерии стали обычными возбудителями спонтанного бактериального перитонита. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование спонтанного бактериального перитонита в Европе показывает, что грамположительные бактерии составляют 62,5% бактерий, выделенных из асцита, большинство приходится на энтерококки. Дисбаланс и транслокация кишечной флоры также являются важными причинами декомпенсированного цирроза печени, осложненного печеночной энцефалопатией и гепаторенальным синдромом. У больных с острой или хронической печеночной недостаточностью также отмечается дисбаланс кишечной флоры. Недавние исследования показывают, что доля энтерококков при гепатите В, ассоциированном с острым течением хронической печеночной недостаточности, значительно увеличивается, а при течении острого гепатита В, ассоциированного с хронической печеночной недостаточностью, быстро увеличивается Enterococcus faecium, что связано с неблагоприятным прогнозом. В связи с выраженной воспалительной реакцией больные с острой или хронической печеночной недостаточностью склонны к дефектам барьерной функции кишечника. Таким образом, дисбаланс и транслокация кишечной флоры тесно связаны с осложнениями острой хронической печеночной недостаточности, осложненной бактериальной инфекцией и печеночной энцефалопатией.

Рифаксимин-α (называемый рифаксимином) представляет собой лекарство, которое нелегко всасывается и действует только локально в желудочно-кишечном тракте. Концентрация в кишечном тракте значительно превышает МИК90 кишечной флоры. Он обладает антибактериальной активностью широкого спектра, может охватывать грамположительные и грамотрицательные бактерии и не способствует скринингу лекарственно-устойчивых штаммов. Эффективность и безопасность рифаксимина в профилактике и лечении печеночной энцефалопатии у пациентов с декомпенсированным циррозом печени подтверждены многими крупными рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями по всему миру, и это единственный препарат, одобренный FDA в США для лечения и профилактики цирроза печени. печеночная энцефалопатия в течение последних 30 лет. За последние 10 лет экспериментальные и клинические данные показали, что рифаксимин может оказывать и другие благоприятные эффекты на течение цирроза печени, регулируя кишечную микрофлору и влияя на ось кишечник-печень. Сообщалось о применении рифаксимина для предотвращения других осложнений цирроза, включая спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, снижение портального давления, профилактику кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и лечение рефрактерного асцита при циррозе печени.

В информации о препарате рифаксимин, выпущенной FDA США, упоминалось, что пациентам с тяжелым поражением печени (C по Чайлд-Пью) следует соблюдать осторожность при применении, поскольку в клиническом эксперименте по применению рифаксимина для профилактики и лечения печеночной энцефалопатии установлено, что при приеме рифаксимина в дозе 550 мг/раз 2 раза в сутки у пациентов с оценкой А, В и С по шкале Чайлд-Пью количество ЛС, поступающих в системный кровоток, было в 10 раз выше, чем у здоровых лиц контрольной группы (12,3 ± 4,8 нг • ч/мл), 14 раз и 21 раз (257 ± 100,2 нг • ч/мл). Поэтому в большинстве предыдущих клинических испытаний участвовали только пациенты с оценкой по шкале MELD менее 25. Хотя системное воздействие у пациентов с тяжелым поражением печени было выше, чем у здоровой контрольной группы, из-за низкого общего воздействия побочные эффекты рифаксимина в клиническом исследовании декомпенсированного цирроза были редкими, а частота нежелательных явлений была сходной. к контрольной группе. Поскольку рифаксимин в основном оказывает действие местно в кишечнике, системная биодоступность низка, а данные о безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени FDA не рекомендует корректировать дозу для пациентов с тяжелым поражением печени, а в инструкции к препарату также указано, что доза корректировка не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью.

Недавно опубликованное многоцентровое исследовательское исследование показало, что применение рифаксимина у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (оценка MELD 19–24) было безопасным, и по сравнению с контрольной группой применение рифаксимина могло снизить частоту инфицирования и частоту инфицирования. связанный с острой хронической печеночной недостаточностью после применения глюкокортикоидов при тяжелом алкогольном гепатите. Однако о безопасности и эффективности рифаксимина у пациентов с острым гепатитом В (ВГВ), связанным с хронической печеночной недостаточностью, не сообщалось. В нашем исследовании планируется оценить безопасность и эффективность рифаксимина при лечении острого гепатита В (ВГВ), связанного с хронической печеночной недостаточностью, осложненной печеночной энцефалопатией легкой и средней степени тяжести, с помощью рандомизированного контролируемого исследования.

В это исследование будут включены 124 пациента с диагнозом острый гепатит В, ассоциированный с хронической печеночной недостаточностью и легкой или умеренной печеночной энцефалопатией, в соответствии с критериями включения и исключения, и они будут случайным образом разделены на две группы в соотношении 1:1. Первая группа. называется группой рифаксимина, на основе комплексного лечения печеночной недостаточности добавляется рифаксимин (Alfa Sigma S.p.A) три раза в день по 400 мг каждый раз в течение 4 недель и наблюдается до 12 недель после отмены. Другая группа называется группой стандартного лечения (контрольная группа), которая будет получать стандартное комплексное лечение печеночной недостаточности. Регресс печеночной энцефалопатии от легкой до умеренной степени в двух группах пациентов будет наблюдаться и регистрироваться в течение 4 недель, а затем в течение 12 недель. Возникновение различных осложнений, связанных с печеночной недостаточностью, и ситуация с выживаемостью будут зарегистрированы в течение 12 недель, в течение этого времени будут взяты сыворотки двух групп пациентов, а также изменения биохимических и коагуляционных показателей и изменения бактериальной транслокации сыворотки. соответствующие маркеры будут записаны. Фекалии пациентов до и после лечения будут собираться для микроэкологического анализа кишечника.