Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia ryfaksyminą

Niewydolność wątroby jest powszechnym zespołem klinicznym ciężkiej choroby wątroby, charakteryzującym się wysoką śmiertelnością. Na podstawie przewlekłej choroby wątroby, ostra lub przewlekła niewydolność wątroby to zespół charakteryzujący się ostrym pogłębieniem żółtaczki i zaburzeniami krzepnięcia spowodowanymi różnymi bodźcami, które mogą łączyć się z encefalopatią wątrobową, wodobrzuszem, zaburzeniami elektrolitowymi, infekcją, zespołem wątrobowo-nerkowym, zespołem wątrobowo-płucnym i inne powikłania, a także niewydolność narządów pozawątrobowych. Obecnie w leczeniu zachowawczym ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby nadal brakuje skutecznych leków i środków. Z drugiej strony śmiertelność po przeszczepie wątroby może sięgać nawet 50-70%. Występowanie infekcji bakteryjnych, encefalopatii wątrobowej, zespołu wątrobowo-nerkowego i innych powikłań jest istotnie związane z wysoką śmiertelnością z powodu ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby. Częstymi przyczynami niewydolności wątroby są wirusowe zapalenie wątroby, leki lub substancje hepatotoksyczne, choroby autoimmunologiczne itp. W Chinach zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B jest główną przyczyną ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby.

Dotychczasowe badania potwierdziły, że brak równowagi i translokacja flory jelitowej są ważnymi przyczynami niewyrównanej marskości wątroby powikłanej pierwotnym bakteryjnym zapaleniem otrzewnej. Bakterie Gram-dodatnie (w tym enterokoki, gronkowce itp.) oraz bakterie wielolekooporne stały się powszechnie występującymi bakteriami patogennymi samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej. Randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne dotyczące samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej w Europie pokazuje, że bakterie Gram-dodatnie stanowią 62,5% bakterii wyizolowanych z wodobrzusza, a enterokoki stanowią większość. Nierównowaga i translokacja flory jelitowej są również ważnymi czynnikami indukującymi niewyrównaną marskość wątroby powikłaną encefalopatią wątrobową i zespołem wątrobowo-nerkowym. Pacjenci z ostrą lub przewlekłą niewydolnością wątroby mają również zaburzenia równowagi flory jelitowej. Z ostatnich badań wynika, że ​​odsetek enterokoków w ostrym zapaleniu wątroby typu B w przebiegu przewlekłej niewydolności wątroby jest znacznie zwiększony, a w trakcie progresji ostrego zapalenia wątroby typu B w przebiegu przewlekłej niewydolności wątroby gwałtownie wzrasta enterococcus faecium, co wiąże się ze złym rokowaniem. Ze względu na nasilony odczyn zapalny pacjenci z ostrą lub przewlekłą niewydolnością wątroby są narażeni na zaburzenia funkcji bariery jelitowej. Dlatego zaburzenia równowagi i translokacji flory jelitowej są ściśle związane z powikłaniami ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby powikłanej infekcją bakteryjną i encefalopatią wątrobową.

Rifaksymina-α (określana jako Rifaksymina) jest lekiem, który nie jest łatwo wchłaniany i działa jedynie miejscowo w przewodzie pokarmowym. Stężenie w przewodzie pokarmowym jest znacznie wyższe niż MIC90 flory jelitowej. Ma szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, może obejmować bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne i nie sprzyja skriningowi szczepów lekoopornych. Skuteczność i bezpieczeństwo rifaksyminy w zapobieganiu i leczeniu encefalopatii wątrobowej u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby zostały potwierdzone w wielu dużych randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych na całym świecie i jest to jedyny lek zatwierdzony przez FDA w Stanach Zjednoczonych do leczenia i zapobiegania encefalopatii wątrobowej. encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 30 lat. W ciągu ostatnich 10 lat dowody eksperymentalne i kliniczne wykazały, że Rifaksymina może mieć inne korzystne działanie na przebieg marskości wątroby poprzez regulację mikroflory jelitowej i wpływ na oś jelitowo-wątrobową. Zgłaszano, że rifaksymina zapobiega innym powikłaniom marskości wątroby, w tym samoistnemu bakteryjnemu zapaleniu otrzewnej, zespołowi wątrobowo-nerkowemu, zmniejszaniu ciśnienia wrotnego, zapobieganiu krwawieniom z żylaków przełyku oraz leczeniu opornego na leczenie wodobrzusza w marskości wątroby.

W informacji o leku Rifaksymina wydanej przez FDA w Stanach Zjednoczonych wspomniano, że pacjenci z ciężkim uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh C) powinni zachować ostrożność w stosowaniu, ponieważ w eksperymencie klinicznym stosowania rifaksyminy w zapobieganiu i leczeniu encefalopatii wątrobowej stwierdzono, że rifaksymina w dawce 550 mg/raz, dwa razy dziennie, u pacjentów z punktacją Child-Pugh A, B i C ilość leków wprowadzanych do krążenia systemowego była 10-krotnie większa niż w grupie kontrolnej osób zdrowych (12,3 ± 4,8 ng • h/ml), 14 razy i 21 razy (257 ± 100,2 ng • h/ml). Dlatego większość wcześniejszych badań klinicznych obejmowała tylko pacjentów z wynikiem MELD poniżej 25. Chociaż ogólnoustrojowa ekspozycja pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby była większa niż w grupie kontrolnej osób zdrowych, ze względu na niską całkowitą ekspozycję działania niepożądane rifaksyminy były rzadkie w badaniu klinicznym dotyczącym niewyrównanej marskości wątroby, a częstość występowania działań niepożądanych była podobna do grupy kontrolnej. Ponieważ ryfaksymina działa głównie miejscowo w jelicie, ogólnoustrojowa biodostępność jest niska, a dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ryfaksyminy u pacjentów z marskością wątroby, FDA nie zaleca dostosowywania dawki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, a instrukcje dotyczące leku wskazują również, że dawka dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Niedawno opublikowane wieloośrodkowe badanie eksploracyjne sugeruje, że stosowanie rifaksyminy u pacjentów z ciężkim alkoholowym zapaleniem wątroby (wynik w skali MELD 19-24) jest bezpieczne, a w porównaniu z grupą kontrolną stosowanie rifaksyminy może zmniejszyć częstość występowania infekcji i częstość występowania infekcji ostra związana z przewlekłą niewydolnością wątroby po zastosowaniu glikokortykosteroidów w ciężkim alkoholowym zapaleniu wątroby. Jednak bezpieczeństwo i skuteczność ryfaksyminy u pacjentów z ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby związanym z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) nie były zgłaszane. Nasze badanie planuje ocenę bezpieczeństwa i skuteczności rifaksyminy w leczeniu ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) powikłanej łagodną do umiarkowanej encefalopatią wątrobową poprzez randomizowane badanie kontrolowane.

124 pacjentów z rozpoznaniem ostrego zapalenia wątroby typu B związanego z przewlekłą niewydolnością wątroby z łagodną do umiarkowanej encefalopatią wątrobową zostanie włączonych do tego badania zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia i zostanie losowo podzielonych na dwie grupy w stosunku 1:1. Pierwsza grupa nazywa się grupą Rifaksymin, na podstawie kompleksowego leczenia niewydolności wątroby dodaje się Rifaksyminę (Alfa Sigma S.p.A) trzy razy dziennie po 400 mg za każdym razem, łącznie przez 4 tygodnie i obserwuje się do 12 tygodni po odstawieniu. Druga grupa to tak zwana grupa leczenia standardowego (grupa kontrolna), która otrzyma rutynowe kompleksowe leczenie niewydolności wątroby. Odwrócenie łagodnej do umiarkowanej encefalopatii wątrobowej w obu grupach pacjentów będzie obserwowane i rejestrowane w ciągu 4 tygodni, a następnie przez 12 tygodni. Wystąpienie różnych powikłań związanych z niewydolnością wątroby i sytuacja przeżywalności będą rejestrowane w ciągu 12 tygodni, w tym czasie pobierane będą surowice od dwóch grup pacjentów, a zmiany wskaźników biochemicznych i krzepnięcia oraz zmiany translokacji bakterii w surowicy powiązane znaczniki zostaną zapisane. Kał pacjentów przed i po leczeniu zostanie pobrany do analizy mikroekologicznej jelit.