Veiligheid en werkzaamheid van tDCS in pediatrische DoC (tDCS-DoC-Ped)

Inleiding Na een ernstig verworven hersenletsel van traumatische, hypoxisch-anoxische of vasculaire oorsprong kunnen aandoeningen van zeer ernstige cognitieve en motorische stoornissen optreden, genaamd Disorders of Consciousness (DoC), waaronder de Vegetative State (VS), gekenmerkt door de aanwezigheid van vegetatieve functies 'bij afwezigheid van zelfbewustzijn en bewustzijn van de omgeving, en de Minimal Consciousness State (MCS), waarin minimale, wisselvallige, maar herhaalde gedragsreacties op visuele, verbale of nociceptieve stimuli herkenbaar zijn, duidelijk te onderscheiden van reflex reacties.

Differentiële diagnose kan complex zijn, en een van de eerste (en meest voorkomende) tekenen van overgang van VS naar MCS is het verschijnen van visuele tracking van opvallende stimuli. De natuurlijke evolutie van DoC wordt beïnvloed door de etiologie, aangezien zuurstofloze vormen minder gunstig zijn voor herstellen dan andere vormen. Het is bewezen dat patiënten met MCS gunstigere prognoses hebben dan patiënten met VS, vooral wanneer de toestand van MCS binnen enkele maanden na de acute gebeurtenis optreedt.

Ondanks een aanzienlijke verbetering in het begrip van de neurale correlaten van DoC, zijn de behandelingsopties die momenteel beschikbaar zijn voor deze patiënten nog steeds zeer beperkt. Recente bevindingen suggereren echter een breed spectrum aan therapeutische mogelijkheden. In de afgelopen tien jaar hebben verschillende onderzoeken zelfs tekenen van spontane verbetering van het bewustzijn gemeld, een paar jaar na de acute gebeurtenis bij sommige patiënten met de diagnose VS. Bovendien hebben onderzoeken naar behandelingen die de cognitieve vaardigheden van patiënten met DoC verbeteren, aangetoond dat diepe hersenen stimulatie (DBS) in de intralaminaire kernen van de thalamus en sommige geneesmiddelen zoals amantadine, intrathecale baclofen en zolpidem kunnen het teken van bewustzijnsgedrag verbeteren in een groot cohort van acute en subacute patiënten met DoC van traumatische oorsprong in sham-gecontroleerde studies.

Bij pediatrische patiënten met DoC is de exacte incidentie van VS en MCS niet helemaal duidelijk; het lijkt er echter op dat MCS vaker voorkomt dan VS in vergelijking met volwassen patiënten. Na de acute fase start de pediatrische DoC-patiënt een specifiek revalidatietraject; het primaire doel is het maximaal mogelijke herstel van het bewustzijn. Tijdens intensieve revalidatie komt ongeveer 2/3 van de pediatrische en jongvolwassen patiënten binnen 7 maanden na de acute gebeurtenis tot bewustzijn. Het revalidatieprogramma omvat een neuropsychologische benadering die gericht is op het herstel van het bewustzijn; vanuit farmacologisch oogpunt suggereert de literatuur het gebruik van de volgende geneesmiddelen voor pediatrische DoC: carbidopa-levodopa, amantadine, zolpidem en methylfenidaat.

Werkzaamheid Gedurende de afgelopen 20 jaar hebben interventiestudies met innovatieve niet-invasieve hersenstimulatietechnieken, zoals transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS), aangetoond dat cycli van elektrische stimulatie met een lage intensiteit die via elektroden op de hoofdhuid in specifieke gebieden worden aangebracht, de processen van neuronale plasticiteit, d.w.z. het vermogen van het centrale zenuwstelsel om zijn structuur en werking aan te passen als reactie op nieuwe informatie en ervaringen. Deze effecten lijken bijzonder interessant te zijn bij de behandeling van verschillende neurologische en psychiatrische stoornissen zoals de ziekte van Parkinson, afasie na een beroerte of de neuropsychologische gevolgen van multiple sclerose. Meer recentelijk is aangetoond dat tDCS een veilige, goedkope en eenvoudige techniek is die gemakkelijk kan worden geïntegreerd in revalidatieprogramma's. In het bijzonder is aangetoond dat stimulatie met tDCS effectief is bij het helpen herstellen van de bewustzijnstoestand bij de volwassen bevolking in de acute, subacute en chronische fase, voornamelijk in de MCS-aandoening, rekening houdend met traumatische en niet-traumatische etiologie. Dit gebeurt vooral in de anodische stimulatiemodus van de linker dorsolaterale prefrontale cortex. In een studie waarin tDCS gedurende vijf opeenvolgende dagen werd toegepast op de motorische cortex en de linker prefrontale cortex bij 10 chronische DoC-patiënten, werd het effect van stimulatie geëvalueerd tot 12 maanden na beëindiging ervan, wat aantoonde dat zelfs chronische DoC-patiënten tekenen van verbetering vertonen en dat dit effect kan worden behouden tot 12 maanden na de tDCS-behandeling. Vanuit neurofysiologisch oogpunt werkt tDCS door de neuronale prikkelbaarheid te vergroten en het actiepotentiaal te vergemakkelijken door de prikkelbaarheid van NMDA-receptoren te wijzigen. Bovendien kan tDCS actieve synaptische verbindingen verbeteren. Het effect van een enkele tDCS-sessie duurt ongeveer 60 tot 90 minuten; wanneer de stimulatie 10 keer tot 20 sessies wordt herhaald, is gebleken dat de effecten tot 3 maanden na het beëindigen van de stimulatiesessies aanhouden.

Veiligheid De veiligheid en verdraagbaarheid van tDCS zijn uitgebreid aangetoond bij volwassen patiënten met bewustzijnsstoornissen en hersenbeschadiging. De meeste auteurs hebben een zeer goed veiligheidsprofiel gevonden bij patiënten met DoC, met bijwerkingen die over het algemeen van voorbijgaande aard en mild zijn. Vaak voorkomende bijwerkingen die tijdens of direct na tDCS zijn gemeld, zijn onder meer tintelingen of gevoelloosheid in de gestimuleerde huid, hoofdpijn, misselijkheid en vermoeidheid. Bovendien zijn er momenteel geen aanwijzingen voor nadelige of ernstige bijwerkingen op de lange termijn die verband houden met het gebruik van tDCS bij volwassen DoC-patiënten.

De mogelijkheid van subklinische neuronale schade veroorzaakt door stimulatie is uitgesloten in studies die de serumspiegels van neuron-specifieke enolase (NSE, een marker van neuronale schade) voor en na stimulatie beoordeelden en door studies met EEG of magnetische resonantiebeeldvorming. Met betrekking tot de gebruikte protocollen moet deze methode als veilig worden beschouwd.

Ondanks vaststaand bewijs dat het gebruik van tDCS bij de volwassen patiënt ondersteunt, is het gebruik ervan bij pediatrische patiënten met hersenletsel nog steeds beperkt. Tot op heden wordt tDCS voornamelijk gebruikt in de pediatrische leeftijd als aanvullende therapie bij de revalidatie van neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals infantiele hersenverlamming, ADHD, obsessief-compulsieve stoornis. Bij deze patiënten werd bevestigd dat tDCS een veilige en goed verdragen techniek is, zelfs bij pediatrische patiënten met een klein aantal gemelde milde en kortdurende bijwerkingen zoals tintelingen (18%), ongemak (8%) en jeuk ( 7%).

Wat betreft het gebruik van tDCS bij pediatrische patiënten met DoC, lijkt het wetenschappelijke bewijs nog voorlopig te zijn over het veiligheidsprofiel en zijn er meer gegevens nodig voordat de werkzaamheid op grote schaal wordt onderzocht. Hoewel is aangetoond dat de methode veilig is in andere klinische omstandigheden, kunnen de werkzaamheid en verdraagbaarheid bij kinderen met DoC aanzienlijk variëren, afhankelijk van verschillen in activeringsdrempel en de aanwezigheid van onderliggende pathologische elektrische activiteit. De implementatie van klinische onderzoeken naar de veiligheid en verdraagbaarheid van tDCS bij pediatrische patiënten met DoC vormt nu een essentiële eerste stap voor een toekomstige bepaling van de werkzaamheid van deze methode in een populatie waarvoor de therapeutische opties momenteel uiterst beperkt zijn. Ten slotte hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat bepaalde kwantitatieve metingen van functionele connectiviteit afgeleid van elektro-encefalografische en evoked-potential-analyse (bijv. volwassen DoC-patiënten, wat bijdraagt ​​aan de formulering van de prognose en de identificatie van patiënten die het meeste baat zullen hebben bij behandeling. In die zin kan de identificatie van mogelijke pediatrische neurofysiologische biomarkers helpen om een ​​voorlopige kwantitatieve meting te geven van de respons op de behandeling, terwijl het bijdraagt ​​aan het begrip van het effect van tDCS op betrokken hersennetwerken.