Sicurezza ed efficacia della tDCS nella DoC pediatrica (tDCS-DoC-Ped)

Introduzione A seguito di una grave lesione cerebrale acquisita di origine traumatica, ipossico-anossica o vascolare, possono insorgere condizioni di compromissione cognitiva e motoria molto grave, denominate Disturbi della Coscienza (DoC), che comprendono lo Stato Vegetativo (VS), caratterizzato dalla presenza di funzioni vegetative 'in assenza di autoconsapevolezza e consapevolezza dell'ambiente, e il Minimal Consciousness State (MCS), in cui sono riconoscibili risposte comportamentali minime, incostanti, ma ripetute a stimoli visivi, verbali o nocicettivi, chiaramente distinguibili da quelle riflesse risposte.

La diagnosi differenziale può essere complessa, e uno dei primi (e più frequenti) segni di transizione dalla SV alla MCS è la comparsa del tracciamento visivo degli stimoli salienti. L'evoluzione naturale della DoC è influenzata dall'eziologia, essendo le forme anossiche meno favorevoli a recuperare rispetto ad altre forme. È stato dimostrato che i pazienti con MCS hanno prognosi più favorevoli rispetto ai pazienti con VS, soprattutto quando la condizione di MCS si manifesta entro pochi mesi dall'evento acuto.

Nonostante il significativo miglioramento nella comprensione dei correlati neurali della DoC, le opzioni terapeutiche attualmente disponibili per questi pazienti sono ancora molto limitate. Recenti scoperte, tuttavia, suggeriscono un ampio spettro di possibilità terapeutiche. Nell'ultimo decennio, infatti, diversi studi hanno riportato segni di miglioramento spontaneo dello stato di coscienza a distanza di alcuni anni dall'evento acuto in alcuni pazienti con diagnosi di SV. la stimolazione (DBS) nei nuclei intralaminari del talamo e alcuni farmaci come l'amantadina, il baclofene intratecale e lo zolpidem possono migliorare il comportamento dei segni di coscienza in un'ampia coorte di pazienti acuti e subacuti con DoC di origine traumatica in studi controllati con sham.

Nella popolazione pediatrica con DoC, l'esatta incidenza di VS e MCS non è del tutto chiara; tuttavia, sembra che la MCS sia una condizione più frequente rispetto alla SV rispetto ai pazienti adulti Dopo la fase acuta, il paziente pediatrico DoC inizia un percorso riabilitativo specifico; il suo obiettivo primario è il massimo recupero possibile della coscienza. Durante la riabilitazione intensiva, circa i 2/3 dei pazienti pediatrici e giovani adulti tornano allo stato di coscienza entro 7 mesi dall'evento acuto. Il percorso riabilitativo prevede un approccio neuropsicologico dedicato al recupero della coscienza; dal punto di vista farmacologico, la letteratura suggerisce l'uso dei seguenti farmaci per la DoC pediatrica: carbidopa-levodopa, amantadina, zolpidem e metilfenidato.

Efficacia Negli ultimi 20 anni, studi di intervento con tecniche innovative di stimolazione cerebrale non invasiva, come la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS), hanno dimostrato che i cicli di stimolazione elettrica a bassa intensità erogati tramite elettrodi applicati al cuoio capelluto in aree specifiche possono promuovere i processi di plasticità neuronale, cioè la capacità del sistema nervoso centrale di modificare la propria struttura e il proprio funzionamento in risposta a nuove informazioni ed esperienze. Questi effetti sembrano essere particolarmente interessanti nel trattamento di diversi disturbi neurologici e psichiatrici come il morbo di Parkinson, l'afasia post-ictus o gli esiti neuropsicologici della sclerosi multipla. Più recentemente, la tDCS ha dimostrato di essere una tecnica sicura, poco costosa e semplice che può essere facilmente integrata nei programmi di riabilitazione. In particolare, la stimolazione con tDCS si è dimostrata efficace nel favorire il recupero dello stato di coscienza nella popolazione adulta in fase acuta, subacuta e cronica, prevalentemente nella condizione MCS, considerando l'eziologia traumatica e non traumatica. Ciò si verifica soprattutto nella modalità di stimolazione anodica della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra. In uno studio in cui la tDCS è stata applicata per cinque giorni consecutivi sulla corteccia motoria e sulla corteccia prefrontale sinistra in 10 pazienti DoC cronici, l'effetto della stimolazione è stato valutato fino a 12 mesi dopo la sua conclusione, mostrando che anche i pazienti DoC cronici mostrano segni di miglioramento e che questo effetto può essere mantenuto fino a 12 mesi dopo il trattamento con tDCS. Da un punto di vista neurofisiologico, la tDCS agisce aumentando l'eccitabilità neuronale e facilitando il potenziale d'azione modificando l'eccitabilità dei recettori NMDA. Inoltre, tDCS può migliorare le connessioni sinaptiche attive. L'effetto di una singola sessione di tDCS dura da 60 a 90 minuti circa; quando la stimolazione viene ripetuta 10 volte fino a 20 sedute si è riscontrato che gli effetti perdurano fino a 3 mesi dopo la fine delle sedute di stimolazione.

Sicurezza La sicurezza e la tollerabilità della tDCS sono state ampiamente dimostrate in pazienti adulti con disturbi della coscienza e danni cerebrali. La maggior parte degli autori ha riscontrato un ottimo profilo di sicurezza nei pazienti con DoC, registrando effetti avversi generalmente transitori e lievi. Gli effetti avversi comuni riportati durante o immediatamente dopo la tDCS includono formicolio o intorpidimento della pelle stimolata, mal di testa, nausea e affaticamento. Inoltre, attualmente non ci sono prove di effetti avversi avversi a lungo termine o gravi associati all'uso di tDCS in pazienti adulti DoC.

La possibilità di danno neuronale subclinico indotto dalla stimolazione è stata esclusa in studi che hanno valutato i livelli sierici di enolasi neurone-specifica (NSE, un marker di danno neuronale) prima e dopo la stimolazione e da studi con EEG o risonanza magnetica. Per quanto riguarda i protocolli utilizzati, questo metodo è da considerarsi sicuro.

Nonostante le prove consolidate a sostegno dell'uso della tDCS nel paziente adulto, il suo uso nei pazienti pediatrici con lesioni cerebrali è ancora limitato. Ad oggi, la tDCS è principalmente utilizzata in età pediatrica come terapia complementare nella riabilitazione di disturbi del neurosviluppo quali paralisi cerebrale infantile, ADHD, disturbo ossessivo-compulsivo. In questi pazienti, la tDCS si è confermata una tecnica sicura e ben tollerata anche nella popolazione pediatrica con un piccolo numero di eventi avversi segnalati lievi e di breve durata come formicolio (18%), fastidio (8%) e prurito ( 7%).

Per quanto riguarda l'uso della tDCS nei pazienti pediatrici con DoC, l'evidenza scientifica sembra essere ancora preliminare sul profilo di sicurezza e richiede ulteriori dati prima di indagare l'efficacia su larga scala. Infatti, sebbene il metodo si sia dimostrato sicuro in altre condizioni cliniche, l'efficacia e la tollerabilità nei bambini con DoC possono variare in modo significativo a seconda delle differenze nella soglia di attivazione e della presenza di attività elettrica patologica sottostante. L'implementazione di studi clinici che indaghino la sicurezza e la tollerabilità della tDCS nei pazienti pediatrici con DoC rappresenta ora un primo passo essenziale per una futura determinazione dell'efficacia di questo metodo in una popolazione per la quale le opzioni terapeutiche sono attualmente estremamente limitate. Infine, diversi studi hanno dimostrato che alcune misure quantitative di connettività funzionale derivate dall'analisi elettroencefalografica e dei potenziali evocati (es. pazienti adulti DoC, contribuendo alla formulazione della prognosi e all'identificazione dei pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento. In questo senso, l'identificazione di possibili biomarcatori neurofisiologici pediatrici può aiutare a fornire una misura quantitativa preliminare della risposta al trattamento, contribuendo nel contempo alla comprensione dell'effetto della tDCS sulle reti cerebrali coinvolte.