RISICOFACTOREN GEASSOCIEERD MET ZIEKTE OP HOOGTE: EEN GEVAL-CONTROLE STUDIE

INVOERING

De belangrijkste omgevingsfactor op grote hoogte is een afname van de barometrische druk. Deze afname leidt tot een verlaging van de partiële zuurstofdruk in elke fase van het proces dat zuurstof uit de lucht naar de mitochondriën van de cellen transporteert. Deze hypobare hypoxie initieert een reeks fysiologische reacties die een individu doorgaans in staat stellen de zuurstofarme omgeving te verdragen en zich eraan aan te passen. Er zijn echter gevallen waarin deze reacties onaangepast worden, resulterend in een van de drie vormen van acute hoogteziekte: acute hoogteziekte (AMS), hersenoedeem op grote hoogte (HACE) en longoedeem op grote hoogte (HAPE). Deze ziekten kunnen optreden binnen enkele uren of tot 5 dagen na het bestijgen naar een bepaalde hoogte en kunnen in ernst variëren van mild, met minimale impact op de geplande reisroute, tot een levensbedreigende aandoening.(1) Acute bergziekte ( AMS) wordt gekenmerkt door niet-specifieke symptomen die optreden op een hoogte van 2500 m bij niet-geacclimatiseerde individuen. Deze symptomen verschijnen meestal met een vertraging van 4-12 uur na aankomst op een nieuwe hoogte, en zijn meestal het meest intens na de eerste nacht daar. Wanneer de juiste maatregelen worden genomen, verdwijnen deze symptomen doorgaans vanzelf.(2) Acute bergziekte (AMS) is een verzameling symptomen die doorgaans gepaard gaan met hoofdpijn en ten minste één ander symptoom, zoals misselijkheid/braken, vermoeidheid, duizeligheid of slaapproblemen. Het verschijnt meestal 6-12 uur na aankomst op grote hoogte en verdwijnt doorgaans binnen 1-3 dagen. Indien onbehandeld, kan AMS zich ontwikkelen tot hersenoedeem op grote hoogte (HACE), dat wordt gekenmerkt door een veranderde mentale toestand, zoals verminderde mentale capaciteit, slaperigheid, stupor en ataxie. Coma en zelfs de dood kunnen al 24 uur na het ontstaan ​​van deze symptomen optreden.(3) Longoedeem op grote hoogte (HAPE) is een type longoedeem dat niet-cardiogeen van aard is en mogelijk niet wordt voorafgegaan door acute hoogteziekte. Normaal gesproken treedt dit op tussen één en vier dagen na aankomst op een hoogte hoger dan 2500 meter.(4) Er zijn verschillende risicofactoren geassocieerd met hoogteziekte, waaronder de hoogte van het huis van het individu, maximale hoogte, slaaphoogte, stijgsnelheid, breedtegraad, leeftijd, geslacht, fysieke conditie, intensiteit van de oefening, pre-acclimatisatie, genetische samenstelling, en reeds bestaande ziekten. Zowel mannen als vrouwen lopen een vergelijkbaar risico om AMS te ontwikkelen, hoewel sommige onderzoeken suggereren dat vrouwen mogelijk iets gevoeliger zijn. In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, lijken oudere personen geen groter risico te lopen op AMS. Sommige onderzoeken suggereren zelfs dat jongere mensen vatbaarder kunnen zijn. Een voorgeschiedenis van AMS is een belangrijke voorspeller voor het ontwikkelen van AMS bij daaropvolgende blootstelling aan vergelijkbare hoogten(5). Het is onduidelijk of andere factoren zoals leeftijd, zwaarlijvigheid, geslacht, conditieniveau en nicotine- of alcoholgebruik significante risicofactoren zijn voor hoogte ziekte onder bergbeklimmerspopulaties. De belangrijkste determinanten van AMS lijken het acclimatisatieniveau, de stijgsnelheid en de individuele gevoeligheid te zijn. Verder onderzoek is nodig om de impact van deze aanvullende factoren op de ontwikkeling van hoogteziekte bij bergbeklimmerspopulaties volledig te begrijpen.(6) Meta-analyses van observationeel veldonderzoek hebben aangetoond dat profylactisch acetazolamide de symptomen van acute hoogteziekte kan verminderen. Het medicijn wordt doorgaans voorgeschreven in doses tussen 125 mg en 1 g per dag, waarbij de meeste patiënten tweemaal daags 125 mg of 250 mg krijgen. Het is echter belangrijk op te merken dat acetazolamide de symptomen van acute hoogteziekte niet voorkomt wanneer iemand te snel opstijgt.(7) De Mustang-studielocatie staat bekend om zijn verschillende attracties op grote hoogte, waaronder de wereldberoemde Thorong La Pass (5416 m) in het Annapurna-trekkingcircuit, de Muktinath-tempel (3800 m), Lo Manthang (3840 m) en de Kora La Pass ( 4660m). De afgelopen jaren hebben verbeteringen aan de hoofdwegen de connectiviteit met deze attracties vergroot, wat heeft geresulteerd in een grotere bezoekersstroom en kortere reistijden. Dit heeft echter ook geleid tot een grotere kans dat individuen snel van lager gelegen gebieden naar een hypobare hypoxie-omgeving opstijgen, waardoor het risico op het ontwikkelen van ziekten op grote hoogte tijdens de eerste paar dagen van reizen toeneemt.(8)

LITERATUUROVERZICHT In een onderzoek onder trekkers die een 5400 meter hoge pas in de Nepalese Himalaya beklommen, bedroeg de totale prevalentie van AMS 63%. AMS was positief gecorreleerd met de stijgsnelheid en negatief gecorreleerd met acclimatisatie vóór de trektocht. Vrouwen leden vaker en ernstiger aan AMS. De body mass index (gewicht/lengte2) was significant gecorreleerd met AMS bij mannen. Er werd geen significant verband gevonden tussen AMS en leeftijd, rookgewoonten, gebruik van orale anticonceptiva, eerdere ervaringen op grote hoogte, speciale training voorafgaand aan de trektocht, de grootte van het trekkinggezelschap en of de trektocht door een agentschap of zelf werd georganiseerd. Van de trekkers beschikte 80% over elementaire kennis van de diagnose en behandeling van AMS.(9) Uit een een jaar durend onderzoek, uitgevoerd in het Mustang District Hospital, bleek dat ongeveer een kwart (25,7%) van de 105 patiënten die symptomen vertoonden, niet voldeden aan de criteria van LLS om als AMS-patiënten te worden geclassificeerd. Van de overige driekwart (74,3%) bij wie de diagnose AMS werd gesteld, had 61,5% milde symptomen, 35,9% matige symptomen en slechts 2,6% ernstige symptomen. In de dataset was er slechts één geval van HACE en twee gevallen van HAPE. Van de patiënten met AMS rapporteerde ongeveer 73,1% gastro-intestinale symptomen te ervaren, 84,6% meldde duizeligheid en een meerderheid van 97,4% rapporteerde vermoeidheid. De stijgsnelheid was sterk geassocieerd met de kans op het ontwikkelen van ernstige AMS onder reizigers met AMS-symptomen.(10) Uit een voorlopig onderzoek, gesponsord door de Himalayan Rescue Association of AMS, onder pelgrims naar een heilig meer (Gosaikunda) op 4154 m hoogte in Nepal, bleek dat van de 5163 pelgrims die naar het meer kwamen, 229 (4,4%) AMS ontwikkelden. De ernst van de ziekte correleerde met de snelheid van de stijging, maar er was geen verschil in ernst tussen mannen en vrouwen.(11) Er werd een onderzoek uitgevoerd onder in totaal 162 bergbeklimmers (ervan uitgaande dat de meer ervaren bergbeklimmers van de westelijke Alpen minder vatbaar zijn voor het ontwikkelen van AMS dan recreatieve bergbeklimmers van de oostelijke Alpen of toeristenpopulaties), 79 in de oostelijke Alpen (3454 m) en 83 in de westelijke Alpen (3817 m) op de ochtend na hun eerste nacht op grote hoogte. De diagnose AMS was gebaseerd op een Lake Louise-score: dertig van de 79 proefpersonen (38,0%) leden aan AMS op 3454 meter hoogte in de oostelijke Alpen, evenals 29 van de 83 (34,9%) op 3817 meter hoogte in de westelijke Alpen. Na aanpassing voor de hoogte bedroeg de prevalentie in de Westelijke Alpen 24,5%, wat significant verschilde (p=0,04). van die gevonden in de oostelijke Alpen. De lagere bergbeklimervaring van bergbeklimmers in de oostelijke Alpen bleek de enige factor die hun hogere AMS-prevalentie kon verklaren.(12) Er werd een onderzoek gedaan onder 27 bergbeklimmers op de dag van aankomst op de Capanna Margherita (4559 m) en de volgende ochtend. De gevoeligheid werd beoordeeld op basis van eerdere AMS-episoden en pre-blootstelling werd gedefinieerd als het hebben van meer dan 4 dagen boven 3000 m gedurende de twee maanden voorafgaand aan de klim naar de Capanna Margherita. Langzaam stijgen werd gedefinieerd als stijgen in meer dan 3 dagen. Bij daarvoor gevoelige personen bedroeg de prevalentie van AMS 58% bij snelle opstijging zonder voorafgaande blootstelling, 29% bij uitsluitend voorafgaande blootstelling, 33% bij uitsluitend langzame opstijging, en 7% bij zowel voorafgaande blootstelling als langzame opstijging. De overeenkomstige waarden voor niet-gevoelige personen waren 31%, 16%, 11% en 4%. De algemene oddsratio voor het ontwikkelen van AMS bij gevoelige versus niet-gevoelige personen was 2,9 (95% betrouwbaarheidsinterval, 2,1-4,1). Leeftijd, geslacht, training, body mass index, alcoholinname en sigarettenrook hadden geen significant effect in bivariate analyses of in multivariate logistische regressies. Concluderend zijn individuele gevoeligheid, stijgsnelheid en pre-blootstelling de belangrijkste, onafhankelijke determinanten voor de prevalentie van AMS.(6) In een meta-analyse waarin acetazolamide werd onderzocht voor de preventie van AMS, bedroeg de gemiddelde ES -0,38 toen alle gerapporteerde symptomen werden samengevoegd, wat aangeeft dat profylaxe met geneesmiddelen effectief was in het verminderen van de meest voorkomende symptomen van AMS. Bij individueel onderzoek was de ES voor het voorkomen van hoofdpijn -0,54, misselijkheid -0,29 en slapeloosheid -0,42.(7)

ONDERZOEKDOEL EN DOELSTELLINGEN Primaire doelstelling: Het identificeren van risicofactoren voor ziekte op grote hoogte, waaronder AMS, HACE en HAPE

Specifieke primaire doelstellingen:

Om de prevalentie van ziekte op grote hoogte te vergelijken tussen individuen die snel opstegen versus degenen die langzaam opstegen.

Het verband onderzoeken tussen hoogteziekte en verschillende demografische en omgevingsfactoren, zoals leeftijd, geslacht, hoogte en temperatuur.

Om de effectiviteit van preventieve maatregelen, zoals geleidelijke opstijging en medicatie, te evalueren bij het verminderen van het risico op hoogteziekte

METHODOLOGIE

4. Onderzoeksopzet en -methodologie 4.1 Onderzoeksmethode: Case Control Study

Studievariabelen:

Sociaal-demografische kenmerken zoals leeftijd, geslacht, adres inclusief hoogte en nationaliteit.

Symptomen van presentatie, opstijgsnelheid, comorbiditeiten, voorgeschiedenis inclusief COVID, tuberculose, voorgeschiedenis van hoogteziekte, persoonlijke voorgeschiedenis zoals roken, alcoholgebruik, bewustzijn over ziekte op grote hoogte en inname van profylactische medicijnen (acetazolamide)

Uitkomstvariabelen: Alle afhankelijke variabelen 4.3 Onderzoeksopzet (specificeer): Case Control-onderzoek 4.4 Onderzoekslocatie en de rechtvaardiging ervan: MUSTANG DISTRICT HOSPITAL 4.5 Onderzoekspopulatie (specificeer): Patiënten die zich presenteren op de spoedeisende hulp van het districtsziekenhuis in Mustang met AMS (acute bergziekte) , HAPE (pulmonaal oedeem op grote hoogte) of HACE (cerebraal oedeem op grote hoogte) als CASES Gezonde vrijwilligers die geen symptomen van AMS/HAPE/HACE ontwikkelden na hun reis naar grote hoogte. 4.6 Bemonsteringsmethoden/-technieken (specificeer): Willekeurige bemonstering Er zal gebruik worden gemaakt van een semi-gestructureerde vragenlijst voor het verzamelen van gegevens via interviewmethode.

4.7 Steekproefomvang (met motivering): Volgens het literatuuronderzoek (6) bedroeg de prevalentie van AMS bij snelle opstijging 58% (p1), terwijl bij langzame opstijging 33% (p2) was.

De volgende formule zou worden gebruikt voor het berekenen van de adequate steekproefomvang in een case-controlonderzoek.(13) n=((r+1)p'(1-p^')〖(Z_β+Z_(α/2))〗^2)/(r〖(p1-p2)〗^2 ) Waarbij n de steekproef is grootte, Z_β= Standaard normale variant voor power Z_(α/2)= Standaard normale variant voor significantieniveau p1- p2 = Effectgrootte of verschillend in proportie verwacht op basis van eerdere onderzoeken. p1 is proportie in gevallen en p2 is proportie in controle.

r= verhouding tussen controles en gevallen. In ons onderzoek als 1 te beschouwen. Hier, p'=(p1+p2)/2, Z_(α/2)=1,96 (bij 95% BI) en Z_β=0,84 (bij 80% power). Dus de berekende waarde van n= 62,4. De minimale steekproefomvang wordt geschat op 63 voor cases en 63 voor controles.

4.8 Criteria voor monsterselectie:

Inclusiecriteria:

Gevallen: Personen van 18 jaar of ouder bij wie de diagnose AMS is gesteld op basis van een LLS-score van ≥3 of HAPE of HACE.

Controles: Individuen van 18 jaar of ouder die tijdens hun reis naar grote hoogte geen AMS ontwikkelden, zoals in het geval, en die aan de gevallen zijn gekoppeld op basis van leeftijd en geslacht.

Uitsluitingscriteria :

Degenen die toestemming voor deelname weigeren. Leeftijd<18 jaar Zwangere patiënt

Techniek/methoden voor gegevensverzameling (specificeer):

De gegevens zullen worden verzameld met behulp van een gestructureerde vragenlijst, die aan zowel de gevallen als de controles zal worden afgenomen. De vragenlijst bevat vragen over demografische kenmerken, medische geschiedenis, blootstellingsgeschiedenis, opstijgsnelheid en symptomen die verband houden met ziekte op grote hoogte. De vragenlijst wordt in de lokale taal vertaald om ervoor te zorgen dat de deelnemers de vragen goed begrijpen.

De vragenlijst zou uit twee delen bestaan: a. Sociodemografisch profiel van het onderwerp b. Contextuele kwestie die onder verschillende subrubrieken zou worden bestudeerd.

Het sociodemografische profiel omvat naam, leeftijd, geslacht, adres en nationaliteit. Contextuele kwestie omvat basisvragen over het presenteren van symptomen op het overeenkomstige hoogteniveau van ziekte en stijgsnelheid.

Bij patiënten met symptomen van hoogteziekte wordt de diagnose AMS, HAPE of HACE gesteld. Als de patiënt niet aan de diagnosecriteria voldoet, wordt hij/zij niet opgenomen in CASES.

AMS wordt gediagnosticeerd als een Lake Louise AMS-score van in totaal drie of meer punten op basis van de vier hieronder beschreven symptomen, waaronder ten minste één punt vanwege hoofdpijn tijdens een recente beklimming of hoogtewinst. De beoordeling van de ernst van AMS wordt uitgevoerd op basis van de LLS-score en wordt geclassificeerd als; 3-5 = licht, 6-9 = matig en 10-12 = ernstig AMS.(14) Hoofdpijn 0-helemaal geen

1-Een lichte hoofdpijn 2-Gematigde hoofdpijn 3-Ernstige hoofdpijn, invaliderend Gastro-intestinale symptomen 0-Goede eetlust

1. Slechte eetlust of misselijkheid
2. Matige misselijkheid of braken
3. Ernstige misselijkheid en braken, invaliderend Vermoeidheid en/of zwakte

0-Niet moe of zwak

1-Milde vermoeidheid/zwakte 2-Gematigde vermoeidheid/zwakte 3-Ernstige vermoeidheid/zwakte, invaliderend Duizeligheid/licht gevoel in het hoofd 0-Geen duizeligheid/licht gevoel in het hoofd

1. Lichte duizeligheid/licht gevoel in het hoofd
2. Matige duizeligheid/licht gevoel in het hoofd
3. Ernstige duizeligheid/licht gevoel in het hoofd en invaliderende HACE zullen klinisch worden gediagnosticeerd als er een verandering is in de mentale status of ataxie bij een persoon met AMS of een verandering in de mentale status en ataxie bij een persoon zonder AMS. Om HAPE te krijgen, moet een patiënt ten minste twee van de volgende symptomen hebben: kortademigheid in rust, hoesten, zwakte of verminderde inspanningsprestaties, benauwdheid of congestie op de borst, en ten minste twee van de volgende symptomen: knetterende geluiden of piepende ademhaling in ten minste één longveld, centrale cyanose, tachypneu en tachycardie.(15) *Tekenen en symptomen die optreden in de context van een recente hoogtewinst.

Er zal toestemming worden gevraagd en de Engelse of Nepalese vragenlijst zal worden gebruikt afhankelijk van de toestemming van de deelnemers en de pro-forma zal worden ingevuld.

Er zullen sociodemografische profielen worden opgesteld en vragen worden gesteld over symptomen van presentatie, opstijgsnelheid, comorbiditeiten, voorgeschiedenis inclusief voorgeschiedenis van hoogteziekte, persoonlijke geschiedenis zoals roken, alcoholgebruik, bewustzijn over hoogteziekte en inname van profylactische medicijnen (acetazolamide) .

De controlepersonen zullen worden geselecteerd uit een vergelijkbare populatie als de gevallen, maar zullen tijdens hun reis geen hoogteziekte hebben ontwikkeld. Voor elk geval wordt één controle geselecteerd en gematcht op leeftijd (binnen twee jaar) en geslacht.

Controles zullen worden geïdentificeerd door verschillende trekking- of bergbeklimmersgroepen. Als er binnen dezelfde groep geen geschikte bestrijding kan worden gevonden, wordt gezocht naar bestrijdingsmiddelen bij een andere groep uit hetzelfde gebied of dezelfde periode.

Om er zeker van te zijn dat de controles tijdens de reis geen hoogteziekte hebben ontwikkeld, worden ze bij aankomst op grote hoogte en aan het einde van de reis geëvalueerd aan de hand van de Lake Louise Score of de Environmental Symptomen Questionnaire (ESQ). Alleen personen die tijdens de reis geen hoogteziekte hebben ontwikkeld, komen in aanmerking als controlegroep.

Controles zullen op een vergelijkbare manier worden geïnterviewd als gevallen, met vragen over demografische informatie, medische geschiedenis, stijgsnelheid, medicatiegebruik en andere factoren die de ontwikkeling van ziekte op grote hoogte kunnen beïnvloeden.

De deelnemers zullen worden bedankt voor de moeite die zij voor het interview hebben gedaan.

4.10 Hulpmiddelen voor gegevensverzameling: (gelieve in bijlage bij te voegen, samen met het deelnemers-/casusregistratieformulier): pro-forma bijgevoegd 4.11 Pre-testen van de hulpmiddelen voor gegevensverzameling (indien relevant): n.v.t.

4.12 Validiteit en betrouwbaarheid van het onderzoek (indien relevant): Vermeld: hoe gaat u de validiteit en betrouwbaarheid beoordelen?

De volgende maatregelen zijn genomen om de betrouwbaarheid en validiteit van het onderzoek te behouden en te vergroten:

i. Een adequaat aantal datasets van tools werd vooraf getest en de validiteit van de tools wat betreft de inhoud en de nauwkeurigheid van de informatie werd verzekerd. Bovendien werd aangenomen dat de pre-tests het begrip van de inhoud onder de onderzoeksassistenten hadden vergroot.

ii. De onderzoeker was voldoende georiënteerd op het diepgaand beheren van de tools en de inhoud ervan vóór het pre-testen.

iii. Er werd een overzicht van de betrokken literatuur en meningen van deskundigen op het betreffende gebied ingewonnen. Tijdens het gehele studieproces werden opmerkingen van deskundigen uitgenodigd en gedeeld met de onderzoeksdocent.

4.13 Mogelijke biases (indien relevant): Selectiebias, herinneringsbias 4.14 Beperking van het onderzoek (indien relevant): De diagnose van acute bergziekte/HAPE/HACE zal klinisch worden uitgevoerd. Er zullen geen radiologische hulpmiddelen worden gebruikt.

4.15 Mogelijke uitdagingen van het onderzoek: moeilijkheden bij het selecteren van controlemechanismen

Plan voor gegevensbeheer en statistische analyse:

Gegevens worden ingevoerd in Microsoft Excel en omgezet naar SPSS voor statistische analyse.

Er zal gebruik worden gemaakt van beschrijvende statistieken om de kenmerken van gevallen en controles samen te vatten. Er zullen univariate en multivariate logistische regressieanalyses worden uitgevoerd om de associatie tussen risicofactoren en hoogteziekte te beoordelen. De resultaten worden gerapporteerd als odds ratio's met overeenkomstige betrouwbaarheidsintervallen van 95%. Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Rapporteren van bijwerkingen/bijwerkingen: N.v.t. Vermeld het stoppen van de REGELS voor onderzoek: N.v.t. Verwacht resultaat van het onderzoek: N.v.t.

Plan voor de verspreiding van onderzoeksresultaten:

Het studieresultaat zal worden gepresenteerd op een onderzoeksbijeenkomst en ook worden gepubliceerd in een nationaal en internationaal geïndexeerd tijdschrift.

Plan voor gebruik van de onderzoeksresultaten (optioneel):

Werkplan (moet de duur van de studie, de voorlopige startdatum van het project en werkschema / Gantt-diagram bevatten): n.v.t. Ethische overweging

Wat betreft de menselijke deelnemers: Menselijk

11.1 Zijn menselijke deelnemers vereist in dit onderzoek? Zo ja, motiveer dit.

Ja (geef een motivering) Nee

Dit is een beschrijvend retrospectief onderzoek dat is uitgevoerd om het patroon van de presentatie van de symptomen van acute hoogteziekte te achterhalen

11.2 Hoeveel deelnemers zijn er nodig voor het onderzoek? Uitleggen. Onze studie omvatte patiënten die tijdens de onderzoeksperiode van zes maanden naar de spoedeisende hulp kwamen.

11.3 Hoe vaak is de deelnemer betrokken bij het onderzoek? Uitleggen.

(Volg het schema): N.v.t

11.4 Geef duidelijk aan wat de verantwoordelijkheden van de deelnemer zijn in het onderzoek. Wat wordt er van de onderzoeksdeelnemers verwacht tijdens het onderzoek? N.v.t

11.5 Bestudeert u voor dit onderzoek onder meer kwetsbare leden: zwangere/pasgeborene/kinderen jonger dan 12 jaar/lichamelijke of geestelijke problemen/hiv/aids/IV-drugsgebruikers? Zo ja, geef een motivering: Nee

11.6 Zijn er risico's verbonden aan de deelnemers? Zo ja, identificeer dan duidelijk wat de verwachte risico's zijn voor de menselijke deelnemers aan het onderzoek en geef een rechtvaardiging voor deze risico's: n.v.t.

11.7 Zijn er voordelen verbonden aan de deelnemers? Zo ja, geef dan duidelijk aan wat de verwachte voordelen voor de deelnemers zijn. Nee

Geïnformeerd schriftelijk toestemmingsformulier / ethische kwesties (bijvoegen in bijlage): hieronder bijgevoegd