RIZIKOVÉ FAKTORY SPOJENÉ S NEMOCNOSTÍ Z VYSOKÝCH VÝŠKŮ: PŘÍPADOVÁ KONTROLNÍ STUDIE

ÚVOD

Primárním faktorem prostředí ve vysokých nadmořských výškách je pokles barometrického tlaku. Tento pokles vede ke snížení parciálního tlaku kyslíku v každé fázi procesu, který přenáší kyslík ze vzduchu do mitochondrií buněk. Tato hypobarická hypoxie iniciuje sled fyziologických reakcí, které obecně umožňují jedinci vydržet a přizpůsobit se prostředí s nízkým obsahem kyslíku. Existují však případy, kdy se tyto reakce stanou maladaptivními, což vede k jedné ze tří forem akutního výškového onemocnění: akutní horská nemoc (AMS), edém mozku ve vysoké nadmořské výšce (HACE) a plicní edém ve velké výšce (HAPE). Tato onemocnění se mohou vyskytnout během několika hodin nebo až 5 dnů po vystoupání do určité výšky a jejich závažnost se může pohybovat od mírné s minimálním dopadem na plánovanou cestu až po život ohrožující stav.(1) Akutní horská nemoc ( AMS) je charakterizována nespecifickými příznaky, které se objevují ve výškách ⩾2500 m u neaklimatizovaných jedinců. Tyto příznaky se obvykle objevují se zpožděním 4-12 hodin po příjezdu do nové nadmořské výšky a bývají nejintenzivnější po první noci strávené tam. Pokud jsou přijata vhodná opatření, tyto příznaky obvykle samy odezní.(2) Akutní horská nemoc (AMS) je soubor příznaků, které obvykle zahrnují bolest hlavy a alespoň jeden další příznak, jako je nevolnost/zvracení, únava, závratě nebo potíže se spánkem. Obvykle se objeví 6-12 hodin po příjezdu do vysoké nadmořské výšky a obvykle odezní během 1-3 dnů. Pokud se AMS neléčí, může progredovat do vysokohorského cerebrálního edému (HACE), který je charakterizován změněným duševním stavem, jako je zhoršená mentální kapacita, ospalost, strnulost a ataxie. Kóma a dokonce smrt může nastat již 24 hodin po rozvinutí těchto příznaků.(3) Plicní edém ve vysoké nadmořské výšce (HAPE) je typ plicního edému, který nemá kardiogenní povahu a nemusí mu předcházet akutní horská nemoc. Obvykle se vyskytuje mezi jedním až čtyřmi dny po příletu do výšek nad 2500 m.(4) Existuje několik rizikových faktorů spojených s výškovou nemocí, včetně nadmořské výšky domova jednotlivce, maximální nadmořské výšky, výšky spánku, rychlosti výstupu, zeměpisné šířky, věku, pohlaví, fyzické kondice, intenzity cvičení, předaklimatizace, genetické výbavy, a již existující nemoci. Muži i ženy jsou vystaveni podobnému riziku rozvoje AMS, i když některé studie naznačují, že ženy mohou být o něco náchylnější. Na rozdíl od všeobecného přesvědčení se nezdá, že by starší jedinci byli vystaveni vyššímu riziku AMS. Ve skutečnosti některé studie naznačují, že mladší jedinci mohou být náchylnější. Předchozí anamnéza AMS je významným prediktorem pro rozvoj AMS při následné expozici srovnatelným nadmořským výškám(5) Není jasné, zda jsou další faktory, jako je věk, obezita, pohlaví, úroveň zdatnosti a konzumace nikotinu nebo alkoholu významnými rizikovými faktory pro nadmořskou výšku. nemocnost horolezecké populace. Zdá se, že primárními determinanty AMS jsou úroveň aklimatizace, rychlost výstupu a individuální vnímavost. K plnému pochopení dopadu těchto dalších faktorů na rozvoj výškové nemoci u horolezecké populace je zapotřebí další výzkum.(6) Metaanalýzy observačních terénních studií prokázaly, že profylaktický acetazolamid může snížit příznaky akutní horské nemoci. Lék je typicky předepisován v dávkách mezi 125 mg a 1 g denně, přičemž většina pacientů dostává 125 mg nebo 250 mg dvakrát denně. Je však důležité poznamenat, že acetazolamid nezabrání příznakům akutní horské nemoci, když jedinec stoupá příliš rychle.(7) Studijní lokalita Mustang je známá svými několika vysokohorskými atrakcemi, včetně světově proslulého průsmyku Thorong La Pass (5416 m) na turistickém okruhu Annapurna, chrámu Muktinath (3800 m), Lo Manthang (3840 m) a průsmyku Kora La ( 4660 m). V posledních letech zlepšení hlavních silnic zvýšilo připojení k těmto atrakcím, což má za následek zvýšený tok návštěvníků a kratší cestovní časy. To však také vedlo k vyšší pravděpodobnosti, že jednotlivci rychle vystoupí z nižších nadmořských výšek do prostředí hypobarické hypoxie, čímž se zvyšuje riziko rozvoje onemocnění ve vysokých nadmořských výškách během prvních několika dnů cesty.(8).

PŘEHLED LITERATURY Ve studii provedené mezi turisty, kteří šplhají přes 5400 m vysoký průsmyk v nepálském Himálaji, byla celková prevalence AMS 63 %. AMS pozitivně koreloval s rychlostí výstupu a negativně koreloval s aklimatizací před trekem. Ženy trpěly AMS častěji a vážněji. Index tělesné hmotnosti (váha/délka2) významně koreloval s AMS u mužů. Nebyla nalezena žádná významná souvislost mezi AMS a věkem, kuřáckými návyky, užíváním perorální antikoncepce, předchozími zkušenostmi z vysokých nadmořských výšek, speciálním předtrekovým tréninkem, velikostí trekkingové skupiny nebo tím, zda byl trek organizován agenturou nebo sám. Z trekařů mělo 80 % základní znalosti o diagnostice a léčbě AMS.(9) V jednoleté studii provedené v Mustang District Hospital bylo zjištěno, že přibližně jedna čtvrtina (25,7 %) ze 105 pacientů vykazujících symptomy nesplňovala kritéria LLS, aby byli klasifikováni jako pacienti s AMS. Ze zbývajících tří čtvrtin (74,3 %), u kterých byla diagnostikována AMS, mělo 61,5 % mírné symptomy, 35,9 % mělo středně těžké symptomy a pouze 2,6 % mělo závažné symptomy. V souboru dat byl pouze jeden případ HACE a dva případy HAPE. Mezi pacienty s AMS přibližně 73,1 % uvádělo gastrointestinální symptomy, 84,6 % uvádělo závratě a většina 97,4 % udávala únavu. Rychlost výstupu byla silně spojena s pravděpodobností rozvoje těžké AMS u cestovatelů se symptomy AMS.(10) Předběžná studie sponzorovaná Himálajskou záchrannou asociací AMS mezi poutníky ke svatému jezeru (Gosaikunda) ve výšce 4154 m v Nepálu odhalila, že z 5163 poutníků, kteří přišli k jezeru, se u 229 (4,4 %) vyvinula AMS. Závažnost onemocnění korelovala s rychlostí výstupu, ale mezi muži a ženami nebyl žádný rozdíl v závažnosti.(11) Studie byla provedena u celkem 162 horolezců (za předpokladu, že zkušenější horolezci ze Západních Alp jsou méně náchylní k rozvoji AMS než rekreační horolezci z východních Alp nebo turistické populace), 79 ve východních Alpách (3454 m) a 83 v Západních Alpách (3817 m) ráno po jejich první noci ve vysoké nadmořské výšce. Diagnóza AMS byla založena na skóre Lake Louise, třicet ze 79 subjektů (38,0 %) trpělo AMS ve výšce 3454 m ve východních Alpách a 29 z 83 (34,9 %) ve výšce 3817 m v západních Alpách. Po úpravě o nadmořskou výšku představovala prevalence v západních Alpách 24,5 %, což se významně lišilo (p=0,04) z těch nalezených ve východních Alpách. Ukázalo se, že jediným faktorem pro vysvětlení jejich vyšší prevalence AMS je nižší horolezecká zkušenost horolezců ve východních Alpách.(12) V den příjezdu na Capanna Margherita (4559 m) a další den ráno byla provedena studie na 27 horolezcích. Citlivost byla hodnocena na základě předchozí epizody AMS a předexpozice byla definována jako strávení více než 4 d nad 3000 m během 2 měsíců předcházejících výstupu na Capanna Margherita. Pomalé stoupání bylo definováno jako stoupání za více než 3 d. U vnímavých jedinců byla prevalence AMS 58 % s rychlým výstupem a bez preexpozice, 29 % pouze s preexpozicí, 33 % pouze s pomalým výstupem a 7 % s preexpozicí i pomalým výstupem. Odpovídající hodnoty pro nevnímavé jedince byly 31 %, 16 %, 11 % a 4 %. Celkový poměr šancí pro rozvoj AMS u vnímavých versus nevnímavých jedinců byl 2,9 (95% interval spolehlivosti, 2,1-4,1). Věk, pohlaví, trénovanost, index tělesné hmotnosti, příjem alkoholu a kouření cigaret neměly žádný významný vliv v bivariačních analýzách nebo v multivariačních logistických regresích. Závěrem lze říci, že hlavními nezávislými determinanty prevalence AMS jsou individuální vnímavost, rychlost výstupu a preexpozice.(6) V metaanalýze provedené studiem acetazolamidu pro prevenci AMS, kdy byly všechny hlášené symptomy sloučeny dohromady, byla průměrná ES -0,38, což ukazuje, že léková profylaxe byla účinná při snižování nejčastějších symptomů AMS. Při individuálním vyšetření byla ES pro prevenci bolesti hlavy -0,54, nauzea -0,29 a nespavost -0,42.(7)

CÍL A CÍLE VÝZKUMU Primární cíl: Identifikovat rizikové faktory pro nemoc z vysokých nadmořských výšek, včetně AMS, HACE a HAPE

Specifické primární cíle:

Porovnat prevalenci výškové nemoci mezi jednotlivci, kteří stoupali rychle, a těmi, kteří stoupali pomalu.

Zkoumat souvislost mezi nemocí z vysoké nadmořské výšky a různými demografickými a environmentálními faktory, jako je věk, pohlaví, nadmořská výška a teplota.

Vyhodnotit účinnost preventivních opatření, jako je postupný výstup a medikace, při snižování rizika výškové nemoci

METODOLOGIE

4. Návrh a metodika výzkumu 4.1 Metoda výzkumu: případová kontrolní studie

Studijní proměnné:

Sociodemografické charakteristiky, jako je věk, pohlaví, adresa včetně nadmořské výšky a národnosti.

Příznaky prezentace, míra stoupání, přidružená onemocnění, minulá anamnéza včetně COVID, TBC předchozí anamnéza výškové nemoci, osobní anamnéza, jako je kouření, příjem alkoholu, povědomí o nemoci z velké nadmořské výšky a příjem profylaktických léků (acetazolamid)

Výsledné proměnné: Všechny závislé proměnné 4.3 Design studie (Upřesněte): Případová kontrolní studie 4.4 Místo studie a její zdůvodnění: OKRESNÍ NEMOCNICE MUSTANG 4.5 Studijní populace (Upřesněte): Pacienti na pohotovosti okresní nemocnice v Mustangu s AMS (akutní horská nemoc) , HAPE (Plicní edém ve vysoké nadmořské výšce) nebo HACE (Cerebrální edém ve vysoké nadmořské výšce) jako PŘÍPADY Zdraví dobrovolníci, u kterých se po cestě do vysoké nadmořské výšky nerozvinuly žádné příznaky AMS/HAPE/HACE 4.6 Metody/techniky odběru vzorků (Upřesněte): Náhodný odběr vzorků Pro sběr dat metodou rozhovoru bude použit polostrukturovaný dotazník.

4.7 Velikost vzorku (s odůvodněním): Podle přehledu literatury (6) byla prevalence AMS s rychlým vzestupem 58 % (p1), zatímco s pomalým vzestupem byla 33 % (p2).

Následující vzorec by byl použit pro výpočet adekvátní velikosti vzorku v případové kontrolní studii.(13) n=((r+1)p'(1-p^')〖(Z_β+Z_(α/2))〗^2)/(r〖(p1-p2)〗^2 ) Kde n je vzorek velikost, Z_β= Standardní normální proměnná pro sílu Z_(α/2)= Standardní normální proměnná pro hladinu významnosti p1- p2 = Velikost účinku nebo rozdílná v poměru očekávaném na základě předchozích studií. p1 je podíl v případech a p2 je podíl v kontrole.

r = poměr kontrol k případům. V naší studii zde platí 1, p'=(p1+p2)/2, Z_(α/2)=1,96 (při 95% CI) a Z_β=0,84 (při 80% výkonu) Takže vypočítaná hodnota n= 62,4 Minimální velikost vzorku se odhaduje na 63 pro případy a 63 pro kontroly.

4.8 Kritéria pro výběr vzorku:

Kritéria pro zařazení:

Případy: Jedinci ve věku 18 let nebo starší, kterým byla diagnostikována AMS na základě skóre LLS ≥3 nebo HAPE nebo HACE.

Kontroly: Jedinci ve věku 18 let nebo starší, u kterých se během cesty do vysokých nadmořských výšek jako případy nevyvinula AMS, a kteří jsou srovnáni s případy podle věku a pohlaví.

Kritéria vyloučení:

Ti, kteří odmítají souhlas s účastí. Věk<18 let Těhotná pacientka

Technika / metody sběru dat (upřesněte):

Data budou sbírána pomocí strukturovaného dotazníku, který bude administrován jak u případů, tak u kontrol. Dotazník bude obsahovat otázky týkající se demografických charakteristik, anamnézy, historie expozice, rychlosti výstupu a symptomů souvisejících s nemocí z vysokých nadmořských výšek. Dotazník bude přeložen do místního jazyka, aby bylo zajištěno, že účastníci správně porozumí otázkám.

Dotazník by měl dvě části: a. Sociodemografický profil subjektu b. Kontextová záležitost, která by byla studována pod různými podkapitolami.

Sociodemografický profil zahrnuje jméno, věk, pohlaví, adresu a národnost. Kontextová látka obsahuje základní otázky týkající se příznaků na odpovídající výškové úrovni nemoci a rychlosti výstupu.

Pacient s příznaky nemoci z vysoké nadmořské výšky bude diagnostikován jako AMS, HAPE nebo HACE. Pokud pacient nesplňuje diagnostická kritéria, nebude zařazen do PŘÍPADŮ.

AMS bude diagnostikována jako Lake Louise AMS skóre celkem tři nebo více bodů ze čtyř hodnocených příznaků popsaných níže, včetně alespoň jednoho bodu z bolesti hlavy v prostředí nedávného výstupu nebo nárůstu výšky. Hodnocení závažnosti AMS bude provedeno podle hodnocení LLS a bude klasifikováno jako ; 3–5 = mírná, 6–9 = střední a 10–12 = těžká AMS.(14) Bolest hlavy 0–vůbec žádné

1 – Mírná bolest hlavy 2 – Střední bolest hlavy 3 – Silná bolest hlavy, zneschopňující Gastrointestinální příznaky 0 – Dobrá chuť k jídlu

1. Špatná chuť k jídlu nebo nevolnost
2. Střední nevolnost nebo zvracení
3. Těžká nevolnost a zvracení, zneschopňující Únava a/nebo slabost

0-Není unavený nebo slabý

1- Mírná únava/slabost 2-Střední únava/slabost 3-Silná únava/slabost, zneschopňující Závratě/točení hlavy 0-Žádné závratě/točení hlavy

1. Mírné závratě/točení hlavy
2. Střední závrať/točení hlavy
3. Těžké závratě/točení hlavy, nezpůsobilost HACE bude diagnostikována klinicky, pokud dojde ke změně mentálního stavu nebo ataxie u osoby s AMS nebo ke změně mentálního stavu a ataxie u osoby bez AMS. Aby pacient měl HAPE, musí mít alespoň dva z následujících příznaků: dušnost v klidu, kašel, slabost nebo snížený výkon při cvičení, tlak na hrudi nebo přetížení a alespoň dva z následujících příznaků: praskavé zvuky nebo sípání alespoň v jednom plicním poli centrální cyanóza, tachypnoe a tachykardie.(15) *Příznaky a symptomy vyskytující se při nedávném nárůstu nadmořské výšky.

Bude přijat souhlas a bude použit anglický nebo nepálský dotazník podle shody účastníků a bude vyplněn pro-forma.

Budou provedeny sociodemografické profily a otázky týkající se symptomů prezentace, rychlosti výstupu, komorbidit, minulé anamnézy včetně předchozí anamnézy výškové nemoci, osobní anamnézy, jako je kouření, příjem alkoholu, povědomí o nemoci z velké nadmořské výšky a užívání profylaktického léku (acetazolamid) .

Kontroly budou vybrány z podobné populace jako případy, ale během cesty se u nich nevyvine nemoc z vysokých nadmořských výšek. Pro každý případ bude vybrána jedna kontrola, která bude přiřazena podle věku (do dvou let) a pohlaví.

Kontroly budou identifikovány z různých trekkingových nebo horolezeckých skupin jako případy. Pokud nelze najít vhodnou kontrolu ze stejné skupiny, budou se hledat kontroly z jiné skupiny ze stejné oblasti nebo časového období.

Aby se zajistilo, že se u kontrol během cesty nerozvinula nemoc z vysoké nadmořské výšky, budou po příjezdu do vysoké nadmořské výšky a na konci cesty hodnoceny pomocí skóre Lake Louise nebo dotazníku environmentálních symptomů (ESQ). Pouze jedinci, u kterých se během cesty nevyvinula nemoc z vysokých nadmořských výšek, budou způsobilí jako kontroly.

Kontroly budou dotazovány podobným způsobem jako případy, s otázkami týkajícími se demografických informací, lékařské historie, rychlosti výstupu, užívání léků a dalších faktorů, které mohou ovlivnit rozvoj nemoci z vysokých nadmořských výšek.

Účastníkům bude vyjádřeno poděkování za úsilí, které věnovali rozhovoru.

4.10 Nástroje pro sběr dat: (přiložte prosím v příloze spolu s formulářem záznamu účastníka/případu): přiložený pro-forma 4.11 Předběžné testování nástrojů pro sběr dat (pokud jsou relevantní): N/A

4.12 Validita a spolehlivost výzkumu (je-li relevantní): Uveďte, jak budete hodnotit validitu a spolehlivost?

K udržení a zvýšení spolehlivosti a platnosti studie byla přijata následující opatření:

i. Předběžně byl otestován dostatečný počet datových sad nástrojů a byla zajištěna obsahová validita nástrojů a správnost informací. Kromě toho se věřilo, že předběžné testování pomohlo zvýšit porozumění obsahu mezi výzkumnými asistenty.

ii. Výzkumník se před předtestováním dostatečně orientoval na hloubkovou správu nástrojů a jejich obsahu.

iii. Byl získán přehled příslušné literatury a názory odborníků v dané oblasti. Připomínky odborníků byly přizvány a sdíleny s vedoucím výzkumu v průběhu studijního procesu.

4.13 Potenciální zkreslení (pokud jsou relevantní): zkreslení selekce, zkreslení stažení 4.14 Omezení studie (je-li relevantní): Diagnóza akutní horské nemoci/HAPE/HACE bude provedena klinicky. Nebudou použity žádné radiologické nástroje.

4.15 Možné výzvy studie: Potíže s výběrem kontrol

Plán pro správu dat a statistickou analýzu:

Data budou vložena do Microsoft Excel a převedena do SPSS pro statistickou analýzu.

Pro shrnutí charakteristik případů a kontrol bude použita popisná statistika. Budou provedeny jednorozměrné a vícerozměrné logistické regresní analýzy za účelem posouzení vztahu mezi rizikovými faktory a nemocí z vysoké nadmořské výšky. Výsledky budou uvedeny jako poměry šancí s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti. P-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Hlášení nežádoucích reakcí / vedlejších účinků: N/A Zmínit ukončení PRAVIDLA studie: N/A Očekávaný výsledek výzkumu: N/A

Plán šíření výsledků výzkumu:

Výsledky studie budou prezentovány na výzkumném setkání a také publikovány v národních a mezinárodních indexovaných časopisech.

Plán využití výsledků výzkumu (volitelné):

Pracovní plán (měl by zahrnovat délku studia, předběžné datum zahájení projektu a harmonogram prací / Ganttův diagram): N/A Etické zohlednění

Pokud jde o lidské účastníky: Člověk

11.1 Jsou v tomto výzkumu vyžadováni lidští účastníci? Pokud ano, uveďte odůvodnění.

Ano (uveďte odůvodnění) Ne

Toto je popisná retrospektivní studie provedená za účelem zjištění vzoru prezentace symptomů akutní horské nemoci

11.2 Kolik účastníků je zapotřebí pro výzkum? Vysvětlit. Naše studie zahrnuje pacienty přicházející na pohotovost v šestiměsíčním studijním období.

11.3 Jaká je frekvence zapojení účastníka do výzkumu? Vysvětlit.

(Postupujte podle plánu): N/A

11.4 Jasně uveďte povinnosti účastníka ve výzkumu. Co se během výzkumu očekává od účastníků výzkumu? N/A

11.5 Zabýváte se studiem zranitelných členů, mezi které patří - těhotné / novorozenci / děti do 12 let / fyzické nebo mentální problémy / HIV / AIDS / uživatelé drog pro tento výzkum? Pokud ano, uveďte odůvodnění: Ne

11.6 Existují nějaká rizika pro účastníky? Pokud ano, jasně určete, jaká jsou očekávaná rizika pro lidské účastníky výzkumu, a zdůvodněte tato rizika: N/A

11.7 Existují nějaké výhody pro účastníky? Pokud ano, jasně uveďte, jaké jsou očekávané přínosy pro účastníky. Ne

Informovaný písemný formulář souhlasu / etické problémy (přiložte prosím v příloze): níže