CZYNNIKI RYZYKA ZWIĄZANE Z CHOROBĄ WYSOKOŚCIOWĄ: BADANIE KONTROLNE PRZYPADKU

WSTĘP

Głównym czynnikiem środowiskowym na dużych wysokościach jest spadek ciśnienia barometrycznego. Spadek ten prowadzi do zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu na każdym etapie procesu przenoszenia tlenu z powietrza do mitochondriów komórek. To niedotlenienie hipobaryczne inicjuje sekwencję reakcji fizjologicznych, które na ogół umożliwiają jednostce przetrwanie i przystosowanie się do środowiska o niskiej zawartości tlenu. Istnieją jednak przypadki, w których reakcje te stają się nieprzystosowawcze, co skutkuje jedną z trzech postaci ostrej choroby wysokościowej: ostrą chorobą górską (AMS), wysokościowym obrzękiem mózgu (HACE) i wysokościowym obrzękiem płuc (HAPE). Choroby te mogą wystąpić w ciągu kilku godzin lub do 5 dni po wejściu na określoną wysokość i mogą mieć różny stopień nasilenia – od łagodnego, mającego minimalny wpływ na planowaną trasę podróży, do stanu zagrażającego życiu.(1) Ostra choroba górska ( AMS) charakteryzuje się nieswoistymi objawami, które pojawiają się na wysokościach ~2500 m u nieaklimatyzowanych osobników. Objawy te pojawiają się zwykle z opóźnieniem 4-12 godzin po przybyciu na nową wysokość i są najbardziej intensywne po pierwszej spędzonej tam nocy. Po podjęciu odpowiednich działań objawy te zwykle ustępują samoistnie.(2) Ostra choroba górska (AMS) to zbiór objawów, które zazwyczaj obejmują ból głowy i co najmniej jeden inny objaw, taki jak nudności/wymioty, zmęczenie, zawroty głowy lub trudności ze snem. Zwykle pojawia się 6–12 godzin po przybyciu na dużą wysokość i zwykle ustępuje w ciągu 1–3 dni. Nieleczony AMS może rozwinąć się w wysokościowy obrzęk mózgu (HACE), który charakteryzuje się zmienionym stanem psychicznym, takim jak upośledzenie zdolności umysłowych, senność, osłupienie i ataksja. Śpiączka, a nawet śmierć może nastąpić już po 24 godzinach od wystąpienia tych objawów.(3) Wysokogórski obrzęk płuc (HAPE) to rodzaj obrzęku płuc, który nie ma charakteru kardiogennego i nie może być poprzedzony ostrą chorobą górską. Zwykle ma to miejsce od jednego do czterech dni po przybyciu na wysokość wyższą niż 2500 m.(4) Istnieje kilka czynników ryzyka związanych z chorobą wysokościową, w tym wysokość miejsca zamieszkania, maksymalna wysokość, wysokość snu, prędkość wznoszenia, szerokość geograficzna, wiek, płeć, kondycja fizyczna, intensywność ćwiczeń, wstępna aklimatyzacja, struktura genetyczna, i istniejących wcześniej chorób. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety są narażeni na podobne ryzyko rozwoju AMS, chociaż niektóre badania sugerują, że kobiety mogą być nieco bardziej podatne. Wbrew powszechnemu przekonaniu, ryzyko wystąpienia AMS nie wydaje się być większe u osób starszych. W rzeczywistości niektóre badania sugerują, że młodsze osoby mogą być bardziej podatne. Wcześniejsza historia AMS jest istotnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju AMS po późniejszej ekspozycji na porównywalne wysokości (5) Nie jest jasne, czy inne czynniki, takie jak wiek, otyłość, płeć, poziom sprawności oraz spożycie nikotyny lub alkoholu są istotnymi czynnikami ryzyka wysokości zachorowań wśród alpinistów. Wydaje się, że głównymi wyznacznikami AMS jest poziom aklimatyzacji, tempo wynurzania i indywidualna podatność. Konieczne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć wpływ tych dodatkowych czynników na rozwój choroby wysokościowej w populacjach alpinistów.(6) Metaanalizy obserwacyjnych badań terenowych wykazały, że profilaktyczny acetazolamid może zmniejszać objawy ostrej choroby górskiej. Lek jest zwykle przepisywany w dawkach od 125 mg do 1 g na dzień, przy czym większość pacjentów otrzymuje 125 mg lub 250 mg dwa razy na dobę. Należy jednak pamiętać, że acetazolamid nie zapobiega objawom ostrej choroby górskiej, gdy osoba wchodzi zbyt szybko.(7) Miejsce badań Mustanga znane jest z kilku atrakcji położonych na dużych wysokościach, w tym znanej na całym świecie przełęczy Thorong La (5416 m) na trasie trekkingowej Annapurna, świątyni Muktinath (3800 m), Lo Manthang (3840 m) i przełęczy Kora La ( 4660m). W ostatnich latach modernizacja głównych dróg poprawiła łączność z tymi atrakcjami, co przełożyło się na większy przepływ odwiedzających i krótszy czas podróży. Jednakże doprowadziło to również do większego prawdopodobieństwa szybkiego wznoszenia się z niższych wysokości do środowiska hipoksji hipobarycznej, zwiększając w ten sposób ryzyko rozwoju choroby wysokościowej w ciągu pierwszych kilku dni podróży.(8)

PRZEGLĄD LITERATURY W badaniu przeprowadzonym wśród wędrowców wspinających się na przełęcz o wysokości 5400 m w nepalskich Himalajach ogólna częstość występowania AMS wynosiła 63%. AMS był dodatnio skorelowany z szybkością wynurzania i ujemnie skorelowany z aklimatyzacją przed trekkingiem. Kobiety częściej i poważniej chorowały na AMS. Wskaźnik masy ciała (waga/długość2) był istotnie skorelowany z AMS u mężczyzn. Nie stwierdzono istotnego związku pomiędzy AMS a wiekiem, nałogiem palenia, stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, wcześniejszym doświadczeniem na dużych wysokościach, specjalnym szkoleniem przed wyprawą, wielkością grupy trekkingowej ani tym, czy wyprawa była zorganizowana przez agencję czy samodzielnie. Spośród wędrowców 80% miało podstawową wiedzę na temat diagnozowania i leczenia AMS.(9) W rocznym badaniu przeprowadzonym w szpitalu rejonowym Mustang stwierdzono, że około jedna czwarta (25,7%) ze 105 pacjentów wykazujących objawy nie spełniała kryteriów LLS pozwalających na zaklasyfikowanie ich jako pacjentów z AMS. Spośród pozostałych trzech czwartych (74,3%), u których zdiagnozowano AMS, u 61,5% objawy były łagodne, u 35,9% objawy umiarkowane, a tylko u 2,6% objawy ciężkie. W zbiorze danych był tylko jeden przypadek HACE i dwa przypadki HAPE. Wśród pacjentów z AMS około 73,1% zgłosiło objawy żołądkowo-jelitowe, 84,6% zawroty głowy, a większość z 97,4% zgłosiła zmęczenie. Szybkość wynurzania była silnie powiązana z prawdopodobieństwem wystąpienia ciężkiego AMS u podróżnych z objawami AMS.(10) Wstępne badanie sponsorowane przez Himalayan Rescue Association of AMS wśród pielgrzymów udających się do świętego jeziora (Gosaikunda) na wysokość 4154 m w Nepalu wykazało, że spośród 5163 pielgrzymów, którzy przybyli nad jezioro, u 229 (4,4%) rozwinęło się AMS. Nasilenie choroby korelowało z szybkością wynurzania, ale nie było różnicy w nasileniu między mężczyznami i kobietami.(11) Badanie przeprowadzono w sumie na 162 alpinistach (zakładając, że bardziej doświadczeni alpiniści z Alp Zachodnich są mniej podatni na rozwój AMS niż alpiniści rekreacyjni z Alp Wschodnich lub populacje turystyczne), 79 w Alpach Wschodnich (3454 m) i 83 w Alpach Zachodnich (3817 m) rano po pierwszej nocy na dużej wysokości. Diagnoza AMS została oparta na skali Lake Louise; trzydziestu z 79 pacjentów (38,0%) cierpiało na AMS na wysokości 3454 m w Alpach Wschodnich, podobnie jak 29 z 83 (34,9%) na wysokości 3817 m w Alpach Zachodnich. Po uwzględnieniu wysokości chorobowość w Alpach Zachodnich wynosiła 24,5% i różniła się istotnie (p=0,04) od tego znalezionego w Alpach Wschodnich. Doświadczenie alpinistów w Alpach Wschodnich okazało się jedynym czynnikiem wyjaśniającym częstsze występowanie AMS wśród alpinistów.(12) Badania przeprowadzono na 27 alpinistach w dniu przybycia na Capanna Margherita (4559 m) i następnego ranka. Podatność oceniano na podstawie poprzedniego epizodu AMS, a wstępną ekspozycję zdefiniowano jako spędzenie ponad 4 dni powyżej 3000 m w ciągu 2 miesięcy poprzedzających wspinaczkę na Capanna Margherita. Powolne wynurzanie zdefiniowano jako wynurzanie trwające dłużej niż 3 dni. U podatnych osób częstość występowania AMS wynosiła 58% w przypadku szybkiego wynurzania i bez wstępnej ekspozycji, 29% w przypadku samej wstępnej ekspozycji, 33% w przypadku wyłącznie powolnego wynurzania i 7% zarówno w przypadku wcześniejszej ekspozycji, jak i powolnego wynurzania. Odpowiednie wartości dla osób niewrażliwych wynosiły 31%, 16%, 11% i 4%. Ogólny iloraz szans rozwoju AMS u osób podatnych i niewrażliwych wyniósł 2,9 (95% przedział ufności, 2,1–4,1). Wiek, płeć, trening, wskaźnik masy ciała, spożycie alkoholu i palenie papierosów nie miały istotnego wpływu na analizy dwuwymiarowe ani na wieloczynnikowe regresje logistyczne. Podsumowując, indywidualna podatność, szybkość wznoszenia się i ekspozycja wstępna to główne, niezależne czynniki determinujące częstość występowania AMS.(6) W metaanalizie przeprowadzonej na temat stosowania acetazolamidu w zapobieganiu AMS, po zsumowaniu wszystkich zgłoszonych objawów, średni ES wyniósł -0,38, co wskazuje, że profilaktyka lekowa była skuteczna w zmniejszaniu najczęstszych objawów AMS. W badaniu indywidualnym współczynnik ES dla zapobiegania bólom głowy wyniósł -0,54, nudnościom -0,29 i bezsenności -0,42.(7)

CEL I ZADANIA BADAŃ Cel główny: Identyfikacja czynników ryzyka choroby wysokościowej, w tym AMS, HACE i HAPE

Szczegółowe cele główne:

Porównanie częstości występowania choroby wysokościowej u osób, które wspinały się szybko i tych, które wspinały się powoli.

Zbadanie związku między chorobą wysokościową a różnymi czynnikami demograficznymi i środowiskowymi, takimi jak wiek, płeć, wysokość i temperatura.

Ocena skuteczności środków zapobiegawczych, takich jak stopniowe wynurzanie się i przyjmowanie leków, w zmniejszaniu ryzyka choroby wysokościowej

METODOLOGIA

4. Projekt i metodologia badania 4.1 Metoda badawcza: Badanie kliniczno-kontrolne

Zmienne badania:

Cechy społeczno-demograficzne, takie jak wiek, płeć, adres, w tym wysokość i narodowość.

Objawy prezentacji, prędkość wynurzania, choroby współistniejące, przebyta historia, w tym COVID, gruźlica, wcześniejsza choroba wysokościowa, historia osobista, np. palenie, spożycie alkoholu, świadomość na temat choroby wysokościowej i przyjmowanie leków profilaktycznych (acetazolamid)

Zmienne wynikowe: Wszystkie zmienne zależne 4.3 Projekt badania (określić): Badanie kliniczno-kontrolne 4.4 Miejsce badania i jego uzasadnienie: SZPITAL REJONOWY MUSTANG 4.5 Populacja badana (określić): Pacjenci zgłaszający się na oddział ratunkowy szpitala rejonowego, Mustang z AMS (ostra choroba górska) , HAPE (obrzęk płuc na dużych wysokościach) lub HACE (obrzęk mózgu na dużych wysokościach) jako PRZYPADKI Zdrowi ochotnicy, u których nie wystąpiły żadne objawy AMS/HAPE/HACE po podróży na dużą wysokość 4.6 Metody/techniki pobierania próbek (określ): Pobieranie losowe Do zbierania danych metodą wywiadu wykorzystany zostanie częściowo ustrukturyzowany kwestionariusz.

4.7 Liczebność próby (z uzasadnieniem): Zgodnie z przeglądem literatury (6) częstość występowania AMS przy szybkim wynurzaniu wynosiła 58% (p1), a przy powolnym wynurzaniu – 33% (p2).

Do obliczenia odpowiedniej wielkości próby w badaniu kliniczno-kontrolnym można zastosować następujący wzór.(13) n=((r+1)p'(1-p^')〖(Z_β+Z_(α/2))〗^2)/(r〖(p1-p2)〗^2 ) Gdzie n jest próbką wielkość, Z_β= Standardowa zmienna normalna dla potęgi Z_(α/2)= Standardowa zmienna normalna dla poziomu istotności p1- p2 = Wielkość efektu lub inna proporcja oczekiwana na podstawie poprzednich badań. p1 to proporcja w przypadkach, a p2 to proporcja w kontroli.

r = stosunek kontroli do przypadków. W naszym badaniu należy przyjąć jako 1. Tutaj p'=(p1+p2)/2, Z_(α/2)=1,96 (przy 95% CI) i Z_β=0,84 (przy 80% mocy). Zatem obliczona wartość n= 62,4. Minimalną wielkość próby szacuje się na 63 dla przypadków i 63 dla kontroli.

4.8 Kryteria doboru próby:

Kryteria przyjęcia:

Przypadki: Osoby w wieku 18 lat lub starsze, u których zdiagnozowano AMS na podstawie wyniku LLS ≥3 lub HAPE lub HACE.

Grupa kontrolna: Osoby w wieku 18 lat lub starsze, u których nie wystąpił AMS podczas podróży na duże wysokości, a które zostały dopasowane do przypadków pod względem wieku i płci.

Kryteria wyłączenia :

Osoby, które odmawiają zgody na udział. Wiek < 18 lat Pacjentka w ciąży

Technika/metody gromadzenia danych (określ):

Dane będą zbierane za pomocą ustrukturyzowanego kwestionariusza, który będzie stosowany zarówno w przypadku przypadków, jak i kontroli. Kwestionariusz będzie zawierał pytania dotyczące cech demograficznych, historii medycznej, historii narażenia, prędkości wynurzania i objawów związanych z chorobą wysokościową. Kwestionariusz zostanie przetłumaczony na lokalny język, aby uczestnicy prawidłowo zrozumieli pytania.

Kwestionariusz będzie składał się z dwóch części: a. Profil socjodemograficzny podmiotu b. Kwestia kontekstowa, która będzie badana w ramach różnych podtytułów.

Profil socjodemograficzny obejmuje imię i nazwisko, wiek, płeć, adres i narodowość. Kwestia kontekstowa obejmuje podstawowe pytania dotyczące objawów występujących na odpowiedniej wysokości, na której występuje choroba i prędkość wynurzania.

U pacjenta wykazującego objawy choroby wysokościowej zostanie zdiagnozowany AMS, HAPE lub HACE. Jeżeli pacjent nie spełnia kryteriów diagnozy, nie zostanie uwzględniony w PRZYPADKU.

AMS zostanie zdiagnozowany, jeśli w sumie uzyskany zostanie co najmniej trzy punkty w skali Lake Louise AMS z czterech ocenianych objawów opisanych poniżej, w tym co najmniej jeden punkt związany z bólem głowy w związku z niedawnym wejściem na górę lub wzrostem wysokości. Ocena dotkliwości AMS zostanie przeprowadzona zgodnie z punktacją LLS i zostanie sklasyfikowana jako: 3-5 = łagodny, 6-9 = umiarkowany i 10-12 = ciężki AMS.(14) Ból głowy 0 - Żaden

1-Łagodny ból głowy 2-Umiarkowany ból głowy 3-Silny ból głowy, obezwładniający Objawy żołądkowo-jelitowe 0-Dobry apetyt

1. Słaby apetyt lub nudności
2. Umiarkowane nudności lub wymioty
3. Silne nudności i wymioty, powodujące niezdolność do pracy. Zmęczenie i/lub osłabienie

0-Nie jestem zmęczony ani słaby

1-Łagodne zmęczenie/osłabienie 2-Umiarkowane zmęczenie/osłabienie 3-Poważne zmęczenie/osłabienie, obezwładniające Zawroty głowy/oszołomienie 0-Brak zawrotów głowy/osłabienie

1. Łagodne zawroty głowy/oszołomienie
2. Umiarkowane zawroty głowy/oszołomienie
3. Ciężkie zawroty głowy/oszołomienie, powodujące niezdolność do pracy HACE zostanie zdiagnozowane klinicznie, jeśli wystąpi zmiana stanu psychicznego lub ataksja u osoby z AMS lub zmiana stanu psychicznego i ataksja u osoby bez AMS. Aby pacjent mógł mieć HAPE, muszą występować co najmniej dwa z następujących objawów: duszność spoczynkowa, kaszel, osłabienie lub zmniejszona wydajność wysiłkowa, ucisk lub przekrwienie w klatce piersiowej oraz co najmniej dwa z następujących objawów: trzeszczenie lub świszczący oddech w co najmniej jednym polu płucnym, sinica centralna, przyspieszony oddech i tachykardia.(15) *Oznaki i objawy występujące w przypadku niedawnego przyrostu wysokości.

Zostanie pobrana zgoda, zostanie wykorzystany kwestionariusz w języku angielskim lub nepalskim, w zależności od zgodności uczestników, oraz zostanie wypełniona pro-forma.

Zostaną wykonane profile socjodemograficzne i zostaną zadane pytania dotyczące objawów choroby, szybkości wynurzania, chorób współistniejących, przebytej historii, w tym historii choroby wysokościowej, historii osobistej, takiej jak palenie, spożycie alkoholu, świadomość na temat choroby wysokościowej i przyjmowanie leków profilaktycznych (acetazolamid). .

Kontrole zostaną wybrane z podobnej populacji co przypadki, ale u których w czasie podróży nie rozwinęła się choroba wysokościowa. W każdym przypadku zostanie wybrana jedna grupa kontrolna, do której dopasuje się wiek (w ciągu dwóch lat) i płeć.

W zależności od przypadku zostaną zidentyfikowane grupy kontrolne z różnych grup trekkingowych lub alpinistycznych. Jeżeli nie można znaleźć odpowiedniej kontroli w tej samej grupie, należy poszukać kontroli w innej grupie z tego samego obszaru lub okresu.

Aby upewnić się, że w czasie podróży osoby kontrolne nie rozwinęły choroby wysokościowej, po przybyciu na dużą wysokość i po zakończeniu podróży zostaną one ocenione przy użyciu skali Lake Louise Score lub kwestionariusza objawów środowiskowych (ESQ). Kontrolą będą objęte wyłącznie osoby, u których w czasie podróży nie wystąpiła choroba wysokościowa.

Kontrole będą przesłuchiwane w podobny sposób jak w przypadku innych osób, z pytaniami dotyczącymi danych demograficznych, historii medycznej, szybkości wynurzania, stosowania leków i innych czynników, które mogą mieć wpływ na rozwój choroby wysokościowej.

Uczestnicy będą wdzięczni za wysiłek włożony w rozmowę.

4.10 Narzędzia do gromadzenia danych: (proszę załączyć w załączniku wraz z formularzem zapisu uczestnika/przypadku): załączony pro-forma 4.11 Wstępne testowanie narzędzi do gromadzenia danych (jeśli dotyczy): Nie dotyczy

4.12 Ważność i wiarygodność badania (jeśli dotyczy): Wspomnij, w jaki sposób ocenisz ważność i wiarygodność?

W celu utrzymania i zwiększenia wiarygodności i trafności badania przyjęto następujące działania:

I. Wstępnie przetestowano odpowiednią liczbę zbiorów danych narzędzi oraz zapewniono aktualność narzędzi w zakresie ich zawartości i dokładność informacji. Ponadto uważano, że testy wstępne pomogły w zwiększeniu zrozumienia treści wśród asystentów badawczych.

II. Badacz był odpowiednio zorientowany na dogłębne administrowanie narzędziami i ich zawartością przed wstępnym testowaniem.

iii. Uzyskano przegląd odpowiedniej literatury i opinie ekspertów w danej dziedzinie. Zapraszano ekspertów do komentowania i udostępniania ich opiekunowi badawczemu przez cały czas trwania badania.

4.13 Potencjalne błędy systematyczne (jeśli dotyczy): błąd w wyborze, błąd związany z wycofaniem 4.14 Ograniczenie badania (jeśli dotyczy): Diagnoza ostrej choroby górskiej/HAPE/HACE zostanie przeprowadzona klinicznie. Nie będą stosowane żadne narzędzia radiologiczne.

4.15 Możliwe wyzwania badania: trudności w doborze kontroli

Plan zarządzania danymi i analizy statystycznej:

Dane zostaną wprowadzone do programu Microsoft Excel i przekonwertowane do formatu SPSS w celu analizy statystycznej.

Do podsumowania charakterystyki przypadków i kontroli zostaną wykorzystane statystyki opisowe. Przeprowadzone zostaną jednoczynnikowe i wieloczynnikowe analizy regresji logistycznej w celu oceny związku między czynnikami ryzyka a chorobą wysokościową. Wyniki zostaną podane jako iloraz szans z odpowiednimi 95% przedziałami ufności. Wartość p mniejsza niż 0,05 będzie uważana za istotną statystycznie.

Zgłaszanie działań niepożądanych/skutków ubocznych: Nie dotyczy Wzmianka o zatrzymaniu ZASADY badania: Nie dotyczy Oczekiwany wynik badania: Nie dotyczy

Plan upowszechniania wyników badań:

Wyniki badania zostaną zaprezentowane na spotkaniu badawczym, a także opublikowane w indeksowanym czasopiśmie krajowym i międzynarodowym.

Plan wykorzystania wyników badań (opcjonalnie):

Plan pracy (powinien uwzględniać czas trwania studiów, wstępną datę rozpoczęcia projektu i harmonogram prac/wykres Gantta): Nie dotyczy Względy etyczne

Odnośnie uczestników ludzkich: Człowiek

11.1 Czy w tym badaniu wymagany jest udział ludzi? Jeżeli tak, proszę podać uzasadnienie.

Tak (podać uzasadnienie) Nie

Jest to opisowe badanie retrospektywne przeprowadzone w celu ustalenia wzorca prezentacji objawów ostrej choroby górskiej

11.2 Ilu uczestników potrzeba do badania? Wyjaśnić. Nasze badanie obejmuje pacjentów zgłaszających się na oddział ratunkowy w sześciomiesięcznym okresie badania.

11.3 Jaka jest częstotliwość zaangażowania uczestnika w badanie? Wyjaśnić.

(Przestrzegaj harmonogramu): Nie dotyczy

11.4 Jasno określ obowiązki uczestnika w badaniu. Czego oczekuje się od uczestników badania w trakcie badania? Nie dotyczy

11.5 Czy w ramach tego badania badacie osoby szczególnie podatne na zagrożenia, czyli: kobiety w ciąży/noworodki/dzieci poniżej 12 lat/osoby z problemami fizycznymi lub psychicznymi/HIV/AIDS/użytkownicy narkotyków dożylnie? Jeżeli tak, proszę podać uzasadnienie: Nie

11.6 Czy uczestnicy wiążą się z jakimkolwiek ryzykiem? Jeśli tak, należy wyraźnie określić, jakie są spodziewane ryzyko dla ludzi biorących udział w badaniu i przedstawić uzasadnienie tego ryzyka: Nie dotyczy

11.7 Czy uczestnicy odnoszą jakieś korzyści? Jeśli tak, należy jasno określić, jakie są oczekiwane korzyści dla uczestników. NIE

Formularz świadomej pisemnej zgody / Kwestie etyczne (proszę załączyć w załączniku): załączony poniżej