Everolimus gecombineerd met PD-1 bij patiënten met gevorderde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar oud, beide geslachten;
2. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde en gevorderde colorectale kanker die niet R0-resectie kan ondergaan;
3. Recist1.1-gedefinieerde ziekteprogressie of intolerantie voor eerdere standaardtherapie tijdens of na standaardtherapie. Standaardtherapie was vereist om alle volgende middelen te omvatten: fluorouracilines, chemotherapiemiddelen zoals irinotecan en oxaliplatine, met of zonder een monoklonaal anti-VEGF-antilichaam (bijv. bevacizumab). Linkszijdige KRAS/NRAS/BRAF wildtype proefpersonen ontvingen gecombineerd anti-EGFR mAb (cetuximab of panitumumab).
4. Vóór inschrijving bestond het tumorweefsel uit PTEN-mutaties;
5. Patiënten met een ECOG-score van 0-1 en een verwachte overlevingstijd ≥3 maanden, patiënten die kunnen samenwerken om bijwerkingen en werkzaamheid te observeren;
6. Ten minste één meetbare tumorlaesie volgens de RECIST 1.1-criteria;

7. Goede orgaanfunctie:

   1. neutrofielen ≥1,5*109/l; Bloedplaatjes ≥100*109/L; Hemoglobine ≥9 g/dl; Serumalbumine ≥3g/dl;
   2. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ 1 keer de bovengrens van normaal, T3 en T4 binnen het normale bereik;
   3. bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van de normale waarde; ALT en AST ≤ 2 maal de bovengrens van normaal;
   4. Serumcreatinine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal, creatinineklaring ≥60 ml/min;
   5. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 maal de bovengrens van het normale bereik, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt en de PT-waarde binnen het beoogde bereik voor antistollingstherapie ligt;
   6. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal;
8. Er waren geen ernstige bijkomende ziekten waardoor de overlevingstijd korter dan 5 jaar kon zijn;
9. Negatieve zwangerschapstest bij vrouwelijke proefpersonen (voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden); Onvruchtbare vrouwelijke patiënten;
10. Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en het risico lopen zwanger te worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende 12 maanden na behandeling volgens het protocol;
11. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek;
12. Patiënten die bereid en in staat zijn zich te houden aan het bezoekschema, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures;
13. Bereid om tijdens de onderzoeksperiode aan de regeling te voldoen, kan niet deelnemen aan enig ander klinisch onderzoek naar medicijnen en medische hulpmiddelen.

Uitsluitingscriteria:

1. Pathologische diagnose van andere darmtumoren, zoals gastro-intestinale stromale tumor;
2. Voorafgaande behandeling met PD-1-antilichaam;
3. Voorafgaande behandeling met mTOR-remmer;
4. Eerdere of gelijktijdige voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, baarmoederhalscarcinoom in situ en schildklierpapillair carcinoom;
5. Actieve auto-immuunziekte, voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (zoals interstitiële pneumonie, colitis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, inclusief maar niet beperkt tot deze ziekten of syndromen); Auto-immuungemedieerde hypothyreoïdie die wordt behandeld met stabiele doses schildkliervervangend hormoon valt hier niet onder; Type I-diabetes bij stabiele doses insuline; Vitiligo of genezen kinderastma/allergie zonder enige tussenkomst op volwassen leeftijd;
6. Een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder HIV-positieve, andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie;
7. Contra-indicaties voor anti-angiogene geneesmiddelen (zoals actieve bloedingen, gastro-intestinale bloedingen, bloedspuwing, enz.);
8. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (exclusief bestralingspneumonitis zonder behandeling met steroïden) en niet-infectieuze pneumonie;
9. Patiënten met een actieve longtuberculose-infectie gedetecteerd door medische voorgeschiedenis of CT-onderzoek, of met een voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie binnen 1 jaar vóór inschrijving, of met een voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie meer dan 1 jaar vóór inschrijving, maar zonder reguliere behandeling;
10. De proefpersoon heeft actieve hepatitis B (HBV-DNA ≥2000 IE/ml of 104 kopieën/ml), hepatitis C (hepatitis C-antilichaampositief en HCV-RNA boven de detectielimiet van de test)
11. Ernstige cardiopulmonale en nierdisfunctie;
12. Als u hypertensie heeft die niet goed onder controle is met antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg);
13. Een geschiedenis van misbruik van psychotrope middelen, alcohol- of drugsmisbruik;
14. Andere factoren die de veiligheid van de proefpersoon of de naleving van het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Ernstige medische aandoeningen die gelijktijdige behandeling vereisen (waaronder psychische aandoeningen), ernstige laboratoriumafwijkingen of andere familiale of sociale factoren.