Everolimus combinado com PD-1 em pacientes com câncer colorretal avançado

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos, ambos os sexos;
2. Pacientes com câncer colorretal localmente avançado e avançado confirmado histologicamente ou citologicamente que não pode ser ressecado R0;
3. Progressão da doença definida por Recist1.1 ou intolerância à terapia padrão anterior durante ou após a terapia padrão. A terapia padrão foi necessária para incluir todos os seguintes agentes: fluorouracilinas, agentes quimioterápicos como irinotecano e oxaliplatina, com ou sem anticorpo monoclonal anti-VEGF (por exemplo, bevacizumab). Indivíduos de tipo selvagem KRAS/NRAS/BRAF do lado esquerdo receberam mAb anti-EGFR combinado (cetuximab ou panitumumab).
4. Antes da inscrição, o tecido tumoral era constituído por mutações PTEN;
5. Pacientes com pontuação ECOG de 0-1 e tempo de sobrevida esperado ≥3 meses, pacientes que podem cooperar para observar reações adversas e eficácia;
6. Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;

7. Bom funcionamento do órgão:

   1. neutrófilos ≥1,5*109/L; Plaquetas ≥100*109/L; Hemoglobina ≥9g/dl; Albumina sérica ≥3g/dl;
   2. Hormônio estimulador da tireoide (TSH) ≤ 1 vez o limite superior da normalidade, T3 e T4 na faixa normal;
   3. bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal; ALT e AST≤ 2 vezes o limite superior do normal;
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal, depuração de creatinina ≥60ml/min;
   5. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 vezes o limite superior da faixa normal, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante e o valor do TP esteja dentro da faixa pretendida para terapia anticoagulante;
   6. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal;
8. Não houve doenças concomitantes graves que pudessem tornar o tempo de sobrevivência inferior a 5 anos;
9. Teste de gravidez negativo em mulheres (para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar); Pacientes do sexo feminino inférteis;
10. Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e em risco de gravidez devem concordar em usar contracepção adequada durante toda a duração do estudo e por 12 meses após receber tratamento com o protocolo;
11. Consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente foi informado sobre todos os aspectos relevantes do estudo;
12. Pacientes que desejam e são capazes de cumprir o cronograma de consultas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo;
13. Aqueles que desejam cumprir o acordo durante o período do estudo não poderão participar de nenhuma outra pesquisa clínica sobre medicamentos e dispositivos médicos.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico patológico de outros tumores intestinais, como tumor estromal gastrointestinal;
2. Tratamento prévio com anticorpo PD-1;
3. Tratamento prévio com inibidor de mTOR;
4. História prévia ou concomitante de outros tumores malignos, excluindo câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma cervical in situ e carcinoma papilar da tireoide;
5. Doença autoimune ativa, história de doença autoimune (como pneumonia intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo, incluindo, mas não se limitando a estas doenças ou síndromes); Não inclui hipotireoidismo autoimune tratado com doses estáveis ​​de hormônio de reposição tireoidiano; diabetes tipo I em doses estáveis ​​de insulina; Vitiligo ou asma/alergia infantil curada sem qualquer intervenção na idade adulta;
6. História de imunodeficiência, incluindo HIV positivo, outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou transplante de órgãos ou transplante alogênico de medula óssea;
7. Contra-indicações para medicamentos antiangiogênicos (como sangramento ativo, sangramento gastrointestinal, hemoptise, etc.);
8. História de doença pulmonar intersticial (excluindo pneumonite por radiação sem tratamento com esteróides) e pneumonia não infecciosa;
9. Pacientes com infecção tuberculosa pulmonar ativa detectada por histórico médico ou exame de tomografia computadorizada, ou com história de infecção tuberculosa pulmonar ativa dentro de 1 ano antes da inscrição, ou com história de infecção tuberculosa pulmonar ativa há mais de 1 ano antes da inscrição, mas sem tratamento regular;
10. O sujeito tem hepatite B ativa (DNA do VHB ≥2.000 UI/mL ou 104 cópias/mL), hepatite C (anticorpo da hepatite C positivo e RNA do VHC acima do limite de detecção do ensaio)
11. Disfunção cardiopulmonar e renal grave;
12. Ter hipertensão não bem controlada com medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg);
13. História de abuso de substâncias psicotrópicas, álcool ou drogas;
14. Outros fatores que podem afetar a segurança do sujeito ou a conformidade do ensaio, conforme julgado pelo investigador. Condições médicas graves que requerem tratamento concomitante (incluindo doença mental), anomalias laboratoriais graves ou outros fatores familiares ou sociais.