Everolimus combinado con PD-1 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, ambos sexos;
2. Pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado y avanzado confirmado histológicamente o citológicamente que no se puede resecar R0;
3. Progresión de la enfermedad definida por Recist1.1 o intolerancia a la terapia estándar previa durante o después de la terapia estándar. Se requería que la terapia estándar incluyera todos los agentes siguientes: fluorouracilinas, agentes quimioterapéuticos como irinotecán y oxaliplatino, con o sin un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (p. ej., bevacizumab). Los sujetos de tipo salvaje KRAS/NRAS/BRAF del lado izquierdo recibieron mAb anti-EGFR combinado (cetuximab o panitumumab).
4. Antes de la inscripción, el tejido tumoral tenía mutaciones en PTEN;
5. Pacientes con puntuación ECOG de 0-1 y tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses, pacientes que pueden cooperar para observar reacciones adversas y eficacia;
6. Al menos una lesión tumoral medible según los criterios RECIST 1.1;

7. Buen funcionamiento de los órganos:

   1. neutrófilos ≥1,5*109/L; Plaquetas ≥100*109/L; Hemoglobina ≥9g/dl; Albúmina sérica ≥3g/dl;
   2. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ 1 veces el límite superior de lo normal, T3 y T4 en el rango normal;
   3. bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal; ALT y AST≤ 2 veces el límite superior de lo normal;
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal, aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min;
   5. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante y el valor de PT esté dentro del rango previsto para la terapia anticoagulante;
   6. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior normal;
8. No hubo enfermedades concomitantes graves que pudieran hacer que el tiempo de supervivencia fuera inferior a 5 años;
9. Prueba de embarazo negativa en mujeres (para pacientes mujeres en edad fértil); Pacientes femeninas infértiles;
10. Los pacientes masculinos en edad fértil y las pacientes femeninas en edad fértil y en riesgo de embarazo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante toda la duración del estudio y durante 12 meses después de recibir el tratamiento con el protocolo;
11. Consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente ha sido informado sobre todos los aspectos relevantes del estudio;
12. Pacientes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con el cronograma de visitas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio;
13. Quienes deseen cumplir con el acuerdo durante el período de estudio no podrán participar en ninguna otra investigación clínica sobre medicamentos y dispositivos médicos.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico patológico de otros tumores intestinales, como el tumor del estroma gastrointestinal;
2. Tratamiento previo con anticuerpo PD-1;
3. Tratamiento previo con inhibidor de mTOR;
4. Historia previa o concurrente de otros tumores malignos, excluyendo cáncer de piel no melanoma, carcinoma cervical in situ y carcinoma papilar de tiroides tratados adecuadamente;
5. Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune (como neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluidas, entre otras, estas enfermedades o síndromes); No incluye el hipotiroidismo autoinmune tratado con dosis estables de hormona tiroidea de reemplazo; Diabetes tipo I con dosis estables de insulina; Vitiligo o asma/alergia infantil curada sin ninguna intervención en la edad adulta;
6. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluido VIH positivo, otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea;
7. Contraindicaciones de fármacos antiangiogénicos (como hemorragia activa, hemorragia gastrointestinal, hemoptisis, etc.);
8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (excluida neumonitis por radiación sin tratamiento con esteroides) y neumonía no infecciosa;
9. Pacientes con infección por tuberculosis pulmonar activa detectada mediante historial médico o examen por tomografía computarizada, o con antecedentes de infección por tuberculosis pulmonar activa dentro de 1 año antes de la inscripción, o con antecedentes de infección por tuberculosis pulmonar activa más de 1 año antes de la inscripción pero sin tratamiento regular;
10. El sujeto tiene hepatitis B activa (ADN del VHB ≥2000 UI/mL o 104 copias/mL), hepatitis C (anticuerpos de la hepatitis C positivos y ARN-VHC por encima del límite de detección del ensayo).
11. Disfunción cardiopulmonar y renal grave;
12. Tiene hipertensión que no está bien controlada con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);
13. Antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o drogas;
14. Otros factores que pueden afectar la seguridad del sujeto o el cumplimiento del ensayo a juicio del investigador. Condiciones médicas graves que requieren tratamiento concomitante (incluidas enfermedades mentales), anomalías de laboratorio graves u otros factores familiares o sociales.