Metronidazol SC-penetratie met vochtinbrengende crèmes

Rosacea is een invaliderend ziektespectrum dat zowel sociaal gênant erytheem als misvormende rhinophyma veroorzaakt. De behandeling is een uitdaging en duurt levenslang, waarbij artsen vaak meerdere medicijnen moeten uitproberen, zoals azelaïnezuur, metronidazol of ivermectine, om de ziekte onder controle te krijgen. De huid van rosaceapatiënten heeft van nature een verminderde huidbarrièrefunctie, wat resulteert in ontstekingen en overgevoeligheid voor de meeste therapieën. Daarom moedigen veel artsen patiënten aan om hun plaatselijke medicatie aan te vullen met persoonlijke vochtinbrengende crèmes om de huidbarrière te optimaliseren. Er zijn echter beperkte gegevens die ondersteunen dat vochtinbrengende crèmes de epidermale penetrantie en werkzaamheid van geneesmiddelen niet beïnvloeden. Voor zover de onderzoeker weet, is er in de Engelse literatuur slechts één onderzoek gepubliceerd waarin het effect van vochtinbrengende crèmes op de penetratie van azelaïnezuur in de huid werd beoordeeld. In het tijdperk van op bewijs gebaseerde geneeskunde is het van cruciaal belang om de wetenschappelijke gegevens te leveren die dit medische dogma ondersteunen of weerleggen. Het voorstel van de onderzoeker pakt deze leemte in de fundamentele wetenschappelijke literatuur aan en zal gegevens opleveren om een ​​langdurige en wijdverbreide aanbeveling van dermatologen voor de behandeling van rosacea te evalueren. De onderzoekers verwachten dat er voorkeurscombinaties van medicatie en vochtinbrengende crèmes kunnen bestaan, gebaseerd op de overeenkomende lipofiliciteiten en andere chemische eigenschappen van het occlusieve middel en het therapeutische medicijn. Identificatie van dergelijke combinaties kan leiden tot betere resultaten voor mensen die worstelen met behandelingsresistente rosacea en kan leiden tot aanvullende farmaceutische vooruitgang bij de behandeling van rosacea.

De formulering van geneesmiddelen is van cruciaal belang voor de succesvolle behandeling van dermatologische aandoeningen. Een actief ingrediënt moet door het stratum corneum (SC) diffunderen om de dermis te bereiken om zijn therapeutische effect te bereiken. Naast de intrinsieke chemische eigenschappen van de actieve verbinding die de kinetiek van het diffusieproces dicteert, passen scheikundigen de drager, emulgatoren en polymeren van een plaatselijke formulering aan om de SC-penetrantie van geneesmiddelen te verbeteren en de evolutionaire rol van de huid als barrière voor de buitenwereld te overwinnen. De combinatie van het medicijn met aanvullende plaatselijke vochtinbrengende crèmes verandert inherent de chemische omgeving waar het actieve medicijn doorheen moet diffunderen om de dermis te bereiken. Het is algemeen bekend dat vochtinbrengende crèmes en andere plaatselijke cosmetica de opname van geneesmiddelen en gifstoffen via de huid beïnvloeden. Van vochtinbrengende crèmes is bijvoorbeeld aangetoond dat ze de huidpenetratie van herbicide 2,4-dichloorfenoxazijnzuur in muizenmodellen verbeteren. Op dezelfde manier worden occlusieve vochtinbrengende crèmes vaak over steroïden aangebracht om hun ontstekingsremmende werking te verbeteren, vermoedelijk door een verbeterde epidermale penetratie. Een verhoogde penetrantie is echter een scenario van geval tot geval, en er wordt veel aandacht besteed aan topicale formulering om de therapeutische penetrantie van de SC op passende wijze te moduleren tijdens het ontwerpproces van geneesmiddelen.

Voor zover de onderzoeker weet, is er weinig onderzoek gedaan naar de formulering en het tijdstip van het aanbrengen van een vochtinbrengende crème op de werkzaamheid van geneesmiddelen bij rosacea. Uit een uitgebreid literatuuroverzicht is slechts één onderzoek naar voren gekomen dat deze belangrijke vraag beantwoordt voor het speciale geval van azelaïnezuur met een in vitro Franz-celdiffusietest met behulp van gedoneerde romphuidbiopten. In deze studie werd een 14C radioactief gemerkte 15% azelaïnezuurgel op de epidermis aangebracht vóór of na het aanbrengen van Dove Lotion, CeraVe Moisturizer Lotion en Cetaphil Moisturizing Lotion. De penetrantie van azelaïnezuur in de SC werd vervolgens tot 48 uur na het aanbrengen beoordeeld met behulp van vloeistofscintillatiespectrometrie. De penetratie van azelaïnezuur SC was statistisch niet verschillend tussen de vochtinbrengende crèmes of het tijdstip van aanbrengen, hoewel trends in de richting van een verminderde penetratie werden waargenomen in 1 van de 3 onderzochte vochtinbrengende crèmes. Er zijn verschillende beperkingen aan deze studie. Ten eerste neemt azelaïnezuur een unieke chemische plaats in onder de rosacea-therapieën. De lipofiliteit van azelaïnezuur (LogP), een belangrijke chemische eigenschap die de penetrantie van epidermale geneesmiddelen beïnvloedt, is 1,6, vergeleken met 5,83, 0,0, -0,3 en -0,7 voor respectievelijk ivermectine, metronidazol, monocycline en doxycycline. meer lipofiel tot 1,7-4 keer minder lipofiel dan andere therapieën. Azelaïnezuur is dus een slechte standaard om de impact van vochtinbrengende crèmes op de penetrantie van SC-medicijnen te beoordelen. Ten tweede werd de huid van de romp gebruikt om de penetrantie van azelaïnezuur SC te beoordelen. Bijgevolg is de klinische relevantie van het onderzoek beperkt, aangezien rosacea uitsluitend het gezicht aantast, waar de huid veel dunner is en transdermale absorptie gemakkelijker plaatsvindt. Hoewel een tritiumdiffusiecontrole werd geïmplementeerd om huidmonsters met een relatief intacte barrièrefunctie te selecteren, maakt een Franz-celdiffusietest inherent gebruik van dode, enzymatisch inactieve huid. De resultaten van een Franz-celtest zijn dus niet noodzakelijkerwijs klinisch relevant of een weerspiegeling van de fysiologisch actieve huid van patiënten. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of vochtinbrengende crèmes de SC-penetrantie van geneesmiddelen bij rosacea-patiënten beïnvloeden.

In eerder werk hebben de onderzoekers vooruitgang geboekt in de methode die veel van de beperkingen van de Franz-celtest met betrekking tot de klinische relevantie overwint. In het bijzonder hebben de onderzoekers een staat van dienst opgebouwd bij het beoordelen van de penetrantie van geneesmiddelen van plaatselijk toegediende medicijnen, b.v. tazaroteen, allantoïne, ketoconazol en betamethasondipropionaat, in de SC met behulp van minimaal invasieve D-squame tape-strepen van menselijke proefpersonen in combinatie met vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (LC-MS). In deze onderzoeken kunnen de onderzoekers de penetrantie van geneesmiddelen beoordelen op fysiologisch relevante huid en op huid die is aangetast door de betreffende ziekte. Daarom zijn de methoden die de onderzoekers voorstellen voor het beoordelen van de SC-penetrantie van metronidazol in de aanwezigheid van vochtinbrengende crèmes nu een efficiënte en betrouwbare methode voor het kwantificeren van het geneesmiddel in de SC in een minimaal invasieve en klinisch relevante context.