Metronidazol SC Penetracja z substancjami nawilżającymi

Trądzik różowaty to wyniszczające spektrum chorób powodujących zarówno wstydliwy społecznie rumień, jak i zniekształcający rhinophyma. Leczenie jest trudne i trwa całe życie i często wymaga od klinicystów wypróbowania wielu leków, takich jak kwas azelainowy, metronidazol lub iwermektyna, aby uzyskać kontrolę choroby. Skóra pacjentów z trądzikiem różowatym z natury ma upośledzoną funkcję bariery skórnej, co powoduje stan zapalny i nadwrażliwość na większość leków. Dlatego wielu lekarzy zachęca pacjentów do uzupełniania leków stosowanych miejscowo o osobiste środki nawilżające w celu optymalizacji bariery skórnej. Jednakże istnieją ograniczone dane potwierdzające, że środki nawilżające nie wpływają na przenikanie i skuteczność leku przez naskórek. Według wiedzy badacza w literaturze angielskiej opublikowano jedynie jedno badanie oceniające wpływ środków nawilżających na przenikanie kwasu azelainowego przez skórę. W epoce medycyny opartej na dowodach niezwykle istotne jest dostarczenie danych naukowych potwierdzających lub obalających ten dogmat medyczny. Propozycja badacza wypełnia tę lukę w podstawowej literaturze naukowej i dostarczy danych do oceny długiego i szeroko stosowanego zalecenia dermatologów dotyczącego leczenia trądziku różowatego. Badacze przewidują, że mogą istnieć korzystne kombinacje leków i środków nawilżających w oparciu o dopasowane lipofilności i inne właściwości chemiczne środka okluzyjnego i leku terapeutycznego. Identyfikacja takich kombinacji może prowadzić do poprawy wyników u osób zmagających się z opornym na leczenie trądzikiem różowatym i prowadzić do dodatkowego postępu farmaceutycznego w leczeniu trądziku różowatego.

Formuła leku ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia chorób dermatologicznych. Aby osiągnąć działanie terapeutyczne, składnik aktywny musi przedostać się przez warstwę rogową naskórka (SC), aby dotrzeć do skóry właściwej. Oprócz wewnętrznych właściwości chemicznych substancji czynnej decydujących o kinetyce procesu dyfuzji, chemicy modyfikują nośnik, emulgatory i polimery preparatu do stosowania miejscowego, aby zwiększyć penetrację leku podskórnie i przezwyciężyć ewolucyjną rolę skóry jako bariery dla świata zewnętrznego. Połączenie leku z dodatkowymi miejscowymi środkami nawilżającymi w sposób naturalny zmienia środowisko chemiczne, przez które musi przedostać się aktywny lek, aby dotrzeć do skóry właściwej. Powszechnie wiadomo, że środki nawilżające i inne kosmetyki do stosowania miejscowego wpływają na wchłanianie leków i toksyn przez skórę. Na przykład wykazano, że środki nawilżające zwiększają przenikanie przez skórę herbicydu kwasu 2,4-dichlorofenoksoctowego w modelach mysich. Podobnie, zamiast sterydów często stosuje się okluzyjne środki nawilżające, aby zwiększyć ich skuteczność przeciwzapalną, prawdopodobnie poprzez lepszą penetrację naskórka. Zwiększona penetracja jest jednak kwestią indywidualną i wiele uwagi poświęca się preparatom do stosowania miejscowego w celu odpowiedniego modulowania penetracji leku terapeutycznego przez SC podczas procesu projektowania leku.

Według wiedzy badacza, skład i czas stosowania środka nawilżającego na skuteczność leku w leczeniu trądziku różowatego nie są dostatecznie zbadane. Obszerny przegląd literatury ujawnił tylko jedno badanie dotyczące tego ważnego pytania w szczególnym przypadku kwasu azelainowego, przeprowadzone za pomocą testu dyfuzji komórek Franza in vitro z wykorzystaniem biopsji skóry tułowia od dawców. W tym badaniu na naskórek nałożono znakowany radioizotopem 14C żel 15% kwasu azelainowego przed lub po nałożeniu balsamu Dove Lotion, balsamu nawilżającego CeraVe i balsamu nawilżającego Cetaphil. Następnie oceniano penetrację kwasu azelainowego do SC aż do 48 godzin po aplikacji, stosując spektrometrię cieczowo-scyntylacyjną. Penetracja kwasu azelainowego SC nie różniła się statystycznie pomiędzy środkami nawilżającymi ani czasem aplikacji, chociaż zaobserwowano tendencję w kierunku zmniejszonej penetracji w przypadku 1 z 3 badanych środków nawilżających. Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, kwas azelainowy zajmuje wyjątkową przestrzeń chemiczną wśród terapii trądziku różowatego. Lipofilowość kwasu azelainowego (LogP), ważna właściwość chemiczna wpływająca na przenikanie leku przez naskórek, wynosi 1,6 w porównaniu z 5,83, 0,0, -0,3 i -0,7 odpowiednio dla iwermektyny, metronidazolu, monocykliny i doksycykliny, co sugeruje, że kwas azelainowy jest od 1,4e2 razy większy bardziej lipofilowe do 1,7e4 razy mniej lipofilowe niż inne terapie. Zatem kwas azelainowy nie jest dobrym standardem do oceny wpływu środków nawilżających na penetrację leku podskórnie. Po drugie, do oceny penetracji kwasu azelainowego SC wykorzystano skórę tułowia. W związku z tym znaczenie kliniczne badania jest ograniczone, ponieważ trądzik różowaty dotyczy wyłącznie twarzy, gdzie skóra jest znacznie cieńsza i wchłanianie przezskórne jest łatwiejsze. Wreszcie, chociaż wprowadzono kontrolę dyfuzji trytu w celu wybrania próbek skóry o stosunkowo nienaruszonej funkcji barierowej, test dyfuzyjny na komórkach Franza z natury wykorzystuje martwą, enzymatycznie nieaktywną skórę. Zatem wyniki testu na komórkach Franza niekoniecznie są klinicznie istotne lub odzwierciedlają fizjologicznie aktywną skórę pacjentów. Konieczne są dalsze prace w celu ustalenia, czy środki nawilżające wpływają na penetrację leku podskórnie u pacjentów z trądzikiem różowatym.

W ramach wcześniejszych prac badacze poczynili postępy w metodzie, które przezwyciężyły wiele ograniczeń testu na komórkach Franza w odniesieniu do jego znaczenia klinicznego. W szczególności badacze zgromadzili doświadczenie w ocenie penetracji leków stosowanych miejscowo, m.in. tazaroten, alantoina, ketokonazol i dipropionian betametazonu, podskórnie przy użyciu minimalnie inwazyjnych pasków taśmy D-squame u ludzi w połączeniu ze spektrometrią mas za pomocą chromatografii cieczowej (LC-MS). W badaniach tych badacze są w stanie ocenić penetrację leku przez skórę istotną fizjologicznie oraz skórę dotkniętą daną chorobą. Dlatego zaproponowane przez badaczy metody oceny penetracji metronidazolu podskórnie w obecności środków nawilżających są obecnie uznane za skuteczną i niezawodną metodę ilościowego oznaczania leku w podskórnym podłożu w kontekście minimalnie inwazyjnym i istotnym klinicznie.