Penetrancia de metronidazol SC con humectantes

La rosácea es un espectro debilitante de enfermedades que causan tanto un eritema socialmente embarazoso como un rinofima desfigurante. El tratamiento es desafiante y dura toda la vida, y a menudo requiere que los médicos prueben múltiples medicamentos, como ácido azelaico, metronidazol o ivermectina para lograr el control de la enfermedad. La piel de los pacientes con rosácea tiene inherentemente una función de barrera cutánea deteriorada, lo que provoca inflamación e hipersensibilidad a la mayoría de los tratamientos. Por lo tanto, muchos médicos alientan a los pacientes a aumentar sus medicamentos tópicos con humectantes personales para optimizar la barrera cutánea. Sin embargo, hay datos limitados que respalden que los humectantes no afectan la penetrancia epidérmica y la eficacia de los fármacos. Hasta donde sabe el investigador, solo se ha publicado en la literatura inglesa un único ensayo que evalúa el efecto de los humectantes sobre la penetrancia del ácido azelaico en la piel. En la era de la medicina basada en la evidencia, es fundamental proporcionar datos científicos que respalden o refuten este dogma médico. La propuesta del investigador aborda esta brecha en la literatura científica básica y proporcionará datos para evaluar una recomendación dermatóloga de larga data y ampliamente aceptada para el tratamiento de la rosácea. Los investigadores anticipan que puede haber combinaciones preferidas de medicamentos y humectantes según las lipofilicidades coincidentes y otras propiedades químicas del agente oclusivo y el fármaco terapéutico. La identificación de tales combinaciones puede conducir a mejores resultados para quienes luchan contra la rosácea resistente al tratamiento y generar avances farmacéuticos adicionales en el tratamiento de la rosácea.

La formulación de fármacos es fundamental para el tratamiento exitoso de las enfermedades dermatológicas. Un ingrediente activo debe difundirse a través del estrato córneo (SC) para llegar a la dermis y lograr su efecto terapéutico. Además de las propiedades químicas intrínsecas del compuesto activo que dictan la cinética del proceso de difusión, los químicos modifican el vehículo, los emulsionantes y los polímeros de una formulación tópica para mejorar la penetrancia SC del fármaco y superar el papel evolutivo de la piel como barrera hacia el mundo exterior. La combinación del fármaco con humectantes tópicos adicionales cambia inherentemente el entorno químico a través del cual el fármaco activo debe difundirse para llegar a la dermis. Está bien demostrado que los humectantes y otros cosméticos tópicos afectan la absorción dérmica de fármacos y toxinas. Por ejemplo, se ha demostrado que los humectantes mejoran la penetrancia dérmica del herbicida ácido 2,4-diclorofenoxacético en modelos murinos. De manera similar, los humectantes oclusivos a menudo se aplican sobre los esteroides para mejorar su eficacia antiinflamatoria, presumiblemente a través de una mejor penetración epidérmica. Sin embargo, el aumento de la penetrancia es un escenario que se da caso por caso y se dedica considerable atención a la formulación tópica para modular adecuadamente la penetrancia terapéutica del fármaco en el SC durante el proceso de diseño del fármaco.

Hasta donde sabe el investigador, la formulación y el momento de la aplicación de humectantes sobre la eficacia del fármaco en la rosácea están poco estudiados. Una extensa revisión de la literatura reveló solo un estudio que aborda esta importante pregunta para el caso especial del ácido azelaico con un ensayo de difusión de células de Franz in vitro utilizando biopsias de piel de tronco donadas. En este estudio, se aplicó a la epidermis un gel de ácido azelaico al 15% radiomarcado con 14C antes o después de la aplicación de la loción Dove, la loción humectante CeraVe y la loción humectante Cetaphil. Luego se evaluó la penetrancia del ácido azelaico en el SC hasta 48 horas después de la aplicación mediante espectrometría de centelleo líquido. La penetración del ácido azelaico SC no fue estadísticamente diferente entre los humectantes o el momento de aplicación, aunque se observaron tendencias hacia una menor penetración en 1 de los 3 humectantes estudiados. Existen varias limitaciones en este estudio. En primer lugar, el ácido azelaico ocupa un espacio químico único entre las terapias para la rosácea. La lipofilicidad del ácido azelaico (LogP), una propiedad química importante que afecta la penetrancia epidérmica de los fármacos, es 1,6 en comparación con 5,83, 0,0, -0,3 y -0,7 para la ivermectina, metronidazol, monociclina y doxiciclina, respectivamente, lo que sugiere que el ácido azelaico es entre 1,4 y 2 veces mayor. más lipófilo a 1,7-4 veces menos lipófilo que otras terapias. Por lo tanto, el ácido azelaico es un estándar deficiente para evaluar el impacto de los humectantes sobre la penetrancia de los fármacos SC. En segundo lugar, se utilizó la piel del tronco para evaluar la penetrancia SC del ácido azelaico. En consecuencia, la relevancia clínica del estudio es limitada ya que la rosácea afecta exclusivamente a la cara, donde la piel es mucho más fina y la absorción transdérmica se produce más fácilmente. Finalmente, aunque se implementó un control de difusión de tritio para seleccionar muestras de piel con una función de barrera relativamente intacta, un ensayo de difusión de células de Franz utiliza inherentemente piel muerta y enzimáticamente inactiva. Por lo tanto, los resultados de un ensayo con células de Franz no son necesariamente clínicamente relevantes ni reflejan la piel fisiológicamente activa de los pacientes. Es necesario realizar más trabajos para determinar si los humectantes afectan la penetrancia SC del fármaco en pacientes con rosácea.

En trabajos anteriores, los investigadores lograron avances en el método que superan muchas de las limitaciones del ensayo de células de Franz en lo que respecta a la relevancia clínica. Específicamente, los investigadores han establecido un historial de evaluación de la penetrancia de los medicamentos de administración tópica, p. tazaroteno, alantoína, ketoconazol y dipropionato de betametasona, en el SC utilizando tiras de cinta de escama D mínimamente invasivas de sujetos humanos en combinación con espectrometría de masas por cromatografía líquida (LC-MS). En estos estudios, los investigadores pueden evaluar la penetrancia del fármaco en piel fisiológicamente relevante y en piel afectada por la enfermedad de interés. Por lo tanto, los métodos que los investigadores proponen para evaluar la penetrancia SC de metronidazol en presencia de humectantes ahora se establece como un método eficiente y confiable para cuantificar el fármaco en SC en un contexto mínimamente invasivo y clínicamente relevante.