Penetrazione del metronidazolo SC con idratanti

La rosacea è uno spettro di malattie debilitanti che causano sia eritema socialmente imbarazzante che rinofima deturpante. Il trattamento è impegnativo e dura tutta la vita e spesso richiede ai medici di provare più farmaci, come l’acido azelaico, il metronidazolo o l’ivermectina per ottenere il controllo della malattia. La pelle dei pazienti con rosacea ha intrinsecamente una funzione di barriera cutanea compromessa, con conseguente infiammazione e ipersensibilità alla maggior parte dei farmaci. Pertanto, molti medici incoraggiano i pazienti ad aumentare i loro farmaci topici con idratanti personali per ottimizzare la barriera cutanea. Tuttavia, esistono dati limitati a sostegno del fatto che gli idratanti non influiscono sulla penetranza epidermica e sull’efficacia dei farmaci. A conoscenza dello sperimentatore, nella letteratura inglese è stato pubblicato un solo studio che ha valutato l'effetto delle creme idratanti sulla penetranza cutanea dell'acido azelaico. Nell’era della medicina basata sull’evidenza, è fondamentale fornire i dati scientifici per supportare o confutare questo dogma medico. La proposta del ricercatore colma questa lacuna nella letteratura scientifica di base e fornirà dati per valutare una raccomandazione dermatologica lunga e ampiamente condivisa per il trattamento della rosacea. I ricercatori prevedono che potrebbero esserci combinazioni preferite di farmaci e idratanti in base alle lipofilicità e ad altre proprietà chimiche dell'agente occlusivo e del farmaco terapeutico. L’identificazione di tali combinazioni può portare a risultati migliori per coloro che lottano con la rosacea resistente al trattamento e portare a ulteriori progressi farmaceutici nel trattamento della rosacea.

La formulazione del farmaco è fondamentale per il successo del trattamento delle malattie dermatologiche. Un principio attivo deve diffondersi attraverso lo strato corneo (SC) per raggiungere il derma e ottenere il suo effetto terapeutico. Oltre alle proprietà chimiche intrinseche del composto attivo che dettano la cinetica del processo di diffusione, i chimici modificano il veicolo, gli emulsionanti e i polimeri di una formulazione topica per migliorare la penetranza SC del farmaco e superare il ruolo evolutivo della pelle come barriera verso il mondo esterno. La combinazione del farmaco con ulteriori idratanti topici modifica intrinsecamente l’ambiente chimico attraverso il quale il farmaco attivo deve diffondersi per raggiungere il derma. È noto che le creme idratanti e altri cosmetici topici influenzano l'assorbimento cutaneo di farmaci e tossine. Ad esempio, è stato dimostrato che gli idratanti migliorano la penetranza cutanea dell'erbicida acido 2,4-diclorofenoxacetico nei modelli murini. Allo stesso modo, gli idratanti occlusivi vengono spesso applicati sopra gli steroidi per migliorarne l’efficacia antinfiammatoria, presumibilmente attraverso una migliore penetrazione epidermica. Tuttavia, l'aumento della penetranza è uno scenario caso per caso e viene dedicata particolare attenzione alla formulazione topica per modulare adeguatamente la penetranza terapeutica del farmaco delle SC durante il processo di progettazione del farmaco.

Per quanto a conoscenza dello sperimentatore, la formulazione e i tempi di applicazione della crema idratante sull'efficacia del farmaco nella rosacea sono poco studiati. Un'ampia revisione della letteratura ha rivelato un solo studio che affronta questa importante questione per il caso speciale dell'acido azelaico con un test di diffusione delle cellule di Franz in vitro utilizzando biopsie cutanee di tronchi donati. In questo studio, un gel di acido azelaico al 15% radiomarcato con 14C è stato applicato sull'epidermide prima o dopo l'applicazione di Dove Lotion, CeraVe Moisturizer Lotion e Cetaphil Moisturizing Lotion. La penetranza dell'acido azelaico nel SC è stata quindi valutata fino a 48 ore dopo l'applicazione utilizzando la spettrometria a scintillazione liquida. La penetrazione SC dell'acido azelaico non è stata statisticamente diversa tra gli idratanti o i tempi di applicazione, sebbene sia stata notata una tendenza verso una penetrazione ridotta in 1 dei 3 idratanti studiati. Ci sono diverse limitazioni a questo studio. Innanzitutto, l’acido azelaico occupa uno spazio chimico unico tra le terapie contro la rosacea. La lipofilicità dell'acido azelaico (LogP), un'importante proprietà chimica che influenza la penetranza epidermica dei farmaci, è 1,6 rispetto a 5,83, 0,0, -0,3 e -0,7 rispettivamente per ivermectina, metronidazolo, monociclina e doxiciclina, suggerendo che l'acido azelaico è compreso tra 1,4 e 2 volte da più lipofilo a 1,7e4 volte meno lipofilo rispetto ad altre terapie. Pertanto, l'acido azelaico è uno standard inadeguato con cui valutare l'impatto degli idratanti sulla penetranza dei farmaci SC. In secondo luogo, la pelle del tronco è stata utilizzata per valutare la penetranza SC dell'acido azelaico. Di conseguenza, la rilevanza clinica dello studio è limitata poiché la rosacea colpisce esclusivamente il viso, dove la pelle è molto più sottile e l'assorbimento transdermico avviene più facilmente. Infine, sebbene sia stato implementato un controllo della diffusione del trizio per selezionare campioni di pelle con funzione di barriera relativamente intatta, un test di diffusione delle cellule di Franz utilizza intrinsecamente pelle morta ed enzimaticamente inattiva. Pertanto, i risultati di un test sulle cellule di Franz non sono necessariamente clinicamente rilevanti o riflettono la pelle fisiologicamente attiva dei pazienti. È necessario ulteriore lavoro per determinare se gli idratanti influiscono sulla penetranza SC dei farmaci nei pazienti con rosacea.

Nel lavoro precedente, i ricercatori hanno apportato progressi metodologici che superano molti dei limiti del test sulle cellule di Franz per quanto riguarda la rilevanza clinica. Nello specifico, i ricercatori hanno stabilito un track record nella valutazione della penetranza dei farmaci somministrati per via topica, ad es. tazarotene, allantoina, ketoconazolo e betametasone dipropionato, nel SC utilizzando strisce di nastro D-squame minimamente invasive di soggetti umani in combinazione con cromatografia liquida e spettrometria di massa (LC-MS). In questi studi, i ricercatori sono in grado di valutare la penetranza del farmaco sulla pelle fisiologicamente rilevante e sulla pelle affetta dalla malattia di interesse. Pertanto, i metodi proposti dai ricercatori per valutare la penetranza del metronidazolo sottocutaneo in presenza di creme idratanti sono ora consolidati come un metodo efficiente e affidabile per quantificare il farmaco nel sottocutaneo in un contesto minimamente invasivo e clinicamente rilevante.