Penetração de metronidazol SC com hidratantes

A rosácea é um espectro debilitante de doença que causa tanto eritema socialmente embaraçoso quanto rinofima desfigurante. O tratamento é desafiador e dura a vida toda, muitas vezes exigindo que os médicos testem vários medicamentos, como ácido azelaico, metronidazol ou ivermectina, para alcançar o controle da doença. A pele dos pacientes com rosácea tem inerentemente uma função de barreira cutânea prejudicada, resultando em inflamação e hipersensibilidade à maioria dos medicamentos. Assim, muitos médicos incentivam os pacientes a aumentarem seus medicamentos tópicos com hidratantes pessoais para otimizar a barreira cutânea. No entanto, existem dados limitados que sustentam que os hidratantes não afetam a penetrância e eficácia epidérmica dos medicamentos. Até onde o investigador sabe, apenas um único ensaio avaliando o efeito dos hidratantes na penetrância do ácido azelaico na pele foi publicado na literatura inglesa. Na era da medicina baseada em evidências, é fundamental fornecer dados científicos para apoiar ou refutar este dogma médico. A proposta do investigador aborda esta lacuna na literatura científica básica e fornecerá dados para avaliar uma recomendação dermatologista longa e amplamente difundida para o tratamento da rosácea. Os investigadores antecipam que pode haver combinações preferidas de medicamentos e hidratantes com base nas lipofilicidades correspondentes e outras propriedades químicas do agente oclusivo e do medicamento terapêutico. A identificação de tais combinações pode levar a melhores resultados para aqueles que lutam contra a rosácea resistente ao tratamento e levar a avanços farmacêuticos adicionais no tratamento da rosácea.

A formulação do medicamento é crítica para o sucesso do tratamento de doenças dermatológicas. Um ingrediente ativo deve difundir-se através do estrato córneo (SC) para atingir a derme e atingir seu efeito terapêutico. Além das propriedades químicas intrínsecas do composto ativo que ditam a cinética do processo de difusão, os químicos ajustam o veículo, os emulsificantes e os polímeros de uma formulação tópica para aumentar a penetrância do medicamento SC e superar o papel evolutivo da pele como uma barreira para o mundo exterior. A combinação do medicamento com hidratantes tópicos adicionais altera inerentemente o ambiente químico pelo qual o medicamento ativo deve se difundir para atingir a derme. Hidratantes e outros cosméticos tópicos estão bem estabelecidos para afetar a absorção dérmica de medicamentos e toxinas. Por exemplo, foi demonstrado que os hidratantes aumentam a penetrância dérmica do herbicida ácido 2,4-diclorofenoxacético em modelos murinos. Da mesma forma, hidratantes oclusivos são frequentemente aplicados sobre esteróides para aumentar a sua eficácia anti-inflamatória, presumivelmente através de uma melhor penetração epidérmica. O aumento da penetrância é um cenário caso a caso, no entanto, e atenção considerável é dedicada à formulação tópica para modular adequadamente a penetrância terapêutica do SC durante o processo de concepção do medicamento.

Até onde o investigador sabe, a formulação e o momento da aplicação do hidratante na eficácia do medicamento na rosácea são pouco estudados. Uma extensa revisão da literatura revelou apenas um único estudo abordando esta importante questão para o caso especial do ácido azelaico com um ensaio de difusão de células de Franz in vitro utilizando biópsias de pele do tronco doadas. Neste estudo, um gel de ácido azelaico a 15% radiomarcado com 14C foi aplicado na epiderme antes ou depois da aplicação da Loção Dove, da Loção Hidratante CeraVe e da Loção Hidratante Cetaphil. A penetrância do ácido azelaico no SC foi então avaliada até 48 horas após a aplicação utilizando espectrometria de cintilação líquida. A penetração do ácido azelaico SC não foi estatisticamente diferente entre os hidratantes ou o momento de aplicação, embora tenham sido observadas tendências de diminuição da penetração em 1 dos 3 hidratantes estudados. Existem várias limitações para este estudo. Primeiro, o ácido azelaico ocupa um espaço químico único entre as terapias para rosácea. A lipofilicidade do ácido azelaico (LogP), uma propriedade química importante que afeta a penetrância epidérmica do medicamento, é de 1,6 em comparação com 5,83, 0,0, -0,3 e -0,7 para ivermectina, metronidazol, monociclina e doxiciclina, respectivamente, sugerindo que o ácido azelaico está entre 1,4e2 vezes mais lipofílico a 1,7e4 vezes menos lipofílico do que outras terapias. Assim, o ácido azelaico é um padrão pobre para avaliar o impacto dos hidratantes na penetrância do medicamento SC. Em segundo lugar, a pele do tronco foi utilizada para avaliar a penetrância SC do ácido azelaico. Consequentemente, a relevância clínica do estudo é limitada, uma vez que a rosácea afecta exclusivamente a face, onde a pele é muito mais fina e a absorção transdérmica ocorre mais facilmente. Finalmente, embora um controle de difusão de trítio tenha sido implementado para selecionar amostras de pele com função de barreira relativamente intacta, um ensaio de difusão de células de Franz utiliza inerentemente pele morta e enzimaticamente inativa. Assim, os resultados de um ensaio com células de Franz não são necessariamente clinicamente relevantes ou reflectem a pele fisiologicamente activa dos pacientes. Mais trabalhos são necessários para determinar se os hidratantes afetam a penetrância do fármaco SC em pacientes com rosácea.

Em trabalhos anteriores, os investigadores fizeram avanços nos métodos que superaram muitas das limitações do ensaio com células de Franz no que se refere à relevância clínica. Especificamente, os investigadores estabeleceram um histórico de avaliação da penetrância de medicamentos administrados topicamente, por ex. tazaroteno, alantoína, cetoconazol e dipropionato de betametasona, no SC usando tiras de fita D-squame minimamente invasivas de seres humanos em combinação com espectrometria de massa por cromatografia líquida (LC-MS). Nestes estudos, os investigadores são capazes de avaliar a penetrância do medicamento na pele fisiologicamente relevante e na pele afetada pela doença de interesse. Portanto, os métodos que os investigadores propõem para avaliar a penetrância do metronidazol SC na presença de hidratantes são agora estabelecidos como um método eficiente e confiável para quantificar o medicamento no SC em um contexto minimamente invasivo e clinicamente relevante.