Fase 1-studie ter evaluatie van PALI-2108 bij gezonde vrijwilligers en patiënten met colitis ulcerosa.

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor alle proefpersonen en patiënten:

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
2. Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek

3. Indien man, voldoet aan een van de volgende criteria:

   1. Is in staat zich voort te planten en stemt ermee in een van de geaccepteerde anticonceptieregimes te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Een aanvaardbare anticonceptiemethode omvat een van de volgende:

      • Onthouding van heteroseksuele omgang
      • Mannencondoom met zaaddodend middel of mannencondoom met vaginaal zaaddodend middel (gel, schuim of zetpil) Or
   2. Kan zich niet voortplanten; gedefinieerd als chirurgisch steriel (heeft bijvoorbeeld minstens 180 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een vasectomie ondergaan)

4. Als vrouw is zij niet vruchtbaar en voldoet zij aan een van de volgende criteria:

   1. Is chirurgisch steriel (dwz heeft een volledige hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders ondergaan) Of

   2. zich in een postmenopauzale toestand bevindt:

      • Minstens 1 jaar zonder menstruatie en zonder een alternatieve medische aandoening voorafgaand aan het screeningsbezoek en follikelstimulerend hormoon [FSH]-waarden ≥ 40 mIU/ml bij screening Of
      • Minimaal 1 jaar zonder menstruatie en zonder een alternatieve medische aandoening voorafgaand aan het screeningsbezoek, follikelstimulerend hormoon FSH-waarden < 40 mIU/ml en estradiolserumspiegel ≤ 150 pmol/l bij screening
5. Minimaal 18 jaar oud, maar niet ouder dan 60 jaar
6. Body mass index (BMI) binnen 18,5 kg/m2 tot en met 30,0 kg/m2

7. Niet- of ex-roker (een ex-roker wordt gedefinieerd als iemand die volledig gestopt is met het gebruik van nicotineproducten gedurende ten minste 180 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)

   Inclusiecriteria voor SAD-, MAD- en FE-onderdelen (gezonde proefpersonen):

8. Gezonde volwassen man of vrouw

9. Er zijn geen klinisch significante (CS) ziekten vastgelegd in de medische geschiedenis of bewijs van CS-bevindingen bij lichamelijk onderzoek (inclusief vitale functies) en/of ECG, zoals bepaald door een onderzoeker

   Inclusiecriteria voor UC-patiënten:

10. Volwassen man of vrouw
11. Diagnose van matige tot ernstige UC, vastgesteld minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening; Mayo-score ≥ 6 met rectale bloedingsscore (RBS) ≥ 1, ontlastingsfrequentiescore (SFS) ≥ 1, (mucosale endoscopische score (MES) ≥ 2, en met ziekte die zich ≥ 15 cm uitstrekt vanaf de anale rand, en globale beoordeling door de arts (PGA). )
12. Stabiele UC-symptomen en ernst gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening
13. Goed onder controle met standaardbehandeling voor IBD, inclusief een stabiele behandeling met aminosalicylaten, immunomodulatoren (bijv. methotrexaat, azathioprine) of steroïden (≤ 20 mg prednison of gelijkwaardig); Het gebruik van standaardzorg-UC-therapieën moet gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening stabiel zijn

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria voor alle proefpersonen en patiënten:

1. Vrouw die borstvoeding geeft
2. Vrouw die zwanger is volgens de zwangerschapstest op Screening of Dag -1
3. Voorgeschiedenis van significante overgevoeligheid voor PALI-2108 of een andere PDE4-remmer (inclusief hulpstoffen van de formuleringen) en ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals angio-oedeem) voor geneesmiddelen
4. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een significante gastro-intestinale, lever- of nierziekte, of een operatie die de biologische beschikbaarheid of doorvoer van geneesmiddelen kan beïnvloeden
5. Aanwezigheid van een voorgeschiedenis van nierziekte
6. Geschiedenis van significante cardiovasculaire, pulmonale, hematologische, neurologische, psychiatrische, endocriene, immunologische of dermatologische ziekten
7. Een actieve infectie of een recente geschiedenis van ernstige infecties in de 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
8. Aanwezigheid van CS vitale functies en/of ECG-afwijkingen (gebaseerd op het gemiddelde van drievoudige ECG-metingen) tijdens het screeningsbezoek, zoals gedefinieerd door medisch oordeel
9. Grote operatie in de 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Vaccinatie met een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
11. Onderhoudstherapie met een medicijn of een significante geschiedenis van drugsverslaving of alcoholmisbruik (> 3 eenheden alcohol per dag, inname van overmatig alcoholgebruik, acuut of chronisch)
12. Elke CS-ziekte in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
13. Gebruik van sint-janskruid in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Elke geschiedenis van tuberculose
15. Positief testresultaat voor alcohol- en/of drugsmisbruik bij screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Positieve screeningresultaten voor de combinatie van HIV-antigeen/antilichaam (Ag/Ab), hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-virustests
17. Alle andere CS-afwijkingen in laboratoriumtestresultaten bij screening die, naar de mening van een onderzoeker, het risico op deelname van de proefpersoon zouden vergroten, de volledige deelname aan het onderzoek in gevaar zouden brengen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zouden brengen
18. Opname in een eerdere groep voor deze klinische studie
19. Inname van PALI-2108 in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Inname van een onderzoeksgeneesmiddel in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
21. Donatie van 50 ml of meer bloed in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

22. Donatie van 500 ml of meer bloed (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, klinische onderzoeken, enz.) in de 56 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

    Uitsluitingscriteria voor SAD-, MAD- en FE-onderdelen (gezonde proefpersonen):

23. Gebruik van voorgeschreven medicijnen in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, dat naar de mening van een onderzoeker de status van de deelnemer als gezond in twijfel zou trekken
24. Proefpersonen met minder dan 3 stoelgangen of meer dan 3 episoden van diarree (losse, waterige ontlasting) per week in de maand voorafgaand aan de screening

25. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van het prikkelbaredarmsyndroom en functionele dyspepsie

    Uitsluitingscriteria voor UC-patiënten:

26. Meer dan 2 eerdere biologische mislukkingen
27. Gebruik van een biologisch medicijn binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
28. Gebruik van PDE-4-remmers binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
29. Geschiedenis van bariatrische chirurgie, totale colectomie met ileorectale anastomose of proctocolectomie
30. Aanwezigheid van een postoperatieve stoma, stoma of ileo-anaal zakje
31. Deelnemers met ongecontroleerde medische aandoeningen, anders dan actieve UC, die naar de mening van de onderzoeker de deelnemer een onaanvaardbaar risico zouden opleveren of de onderzoeksbeoordelingen of de integriteit van de gegevens zouden verstoren. Andere medische aandoeningen moeten stabiel zijn op het moment van de screening en er wordt verwacht dat ze tijdens de duur van het onderzoek stabiel blijven
32. Huidig ​​of voorgeschiedenis van chronische lever- of galziekte (met uitzondering van het Gilbert-syndroom, asymptomatische galstenen of ongecompliceerde leververvetting)