Studio di fase 1 che valuta PALI-2108 in volontari sani e pazienti con colite ulcerosa.

Criteri di inclusione:

Criteri di inclusione per tutti i soggetti e pazienti:

1. Fornitura del modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per tutta la durata dello studio

3. Se maschio, soddisfa uno dei seguenti criteri:

   1. È in grado di procreare e accetta di utilizzare uno dei regimi contraccettivi accettati e di non donare sperma dalla prima somministrazione del farmaco in studio fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Un metodo contraccettivo accettabile include uno dei seguenti:

      • Astinenza dai rapporti eterosessuali
      • Preservativo maschile con spermicida o preservativo maschile con spermicida vaginale (gel, schiuma o supposta) Oppure
   2. Non è in grado di procreare; definito come chirurgicamente sterile (ad esempio, è stato sottoposto a vasectomia almeno 180 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio)

4. Se femmina, non è potenzialmente fertile e soddisfa uno dei seguenti criteri:

   1. È chirurgicamente sterile (cioè è stato sottoposto a isterectomia completa, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube) Oppure

   2. È in uno stato postmenopausale:

      • Almeno 1 anno senza mestruazioni e senza una condizione medica alternativa prima della visita di screening e livelli di ormone follicolo-stimolante [FSH] ≥ 40 mIU/mL allo screening Oppure
      • Almeno 1 anno senza mestruazioni e senza una condizione medica alternativa prima della visita di screening, livelli di ormone follicolo-stimolante FSH < 40 mIU/ml e livello sierico di estradiolo ≤ 150 pmol/l allo screening
5. Avere almeno 18 anni ma non più di 60 anni
6. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 kg/m2 e 30,0 kg/m2 inclusi

7. Non o ex fumatore (un ex fumatore è definito come qualcuno che ha smesso completamente di usare prodotti a base di nicotina per almeno 180 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio)

   Criteri di inclusione per le parti SAD, MAD e FE (soggetti sani):

8. Maschio o femmina adulto sano

9. Non sono presenti malattie clinicamente significative (CS) registrate nell'anamnesi o evidenza di risultati di CS all'esame fisico (compresi i segni vitali) e/o all'ECG, come determinato da un investigatore

   Criteri di inclusione per i pazienti con CU:

10. Maschio o femmina adulto
11. Diagnosi di colite ulcerosa da moderata a grave, stabilita almeno 6 mesi prima dello screening; Punteggio Mayo ≥ 6 con punteggio del sanguinamento rettale (RBS) ≥ 1, punteggio della frequenza delle feci (SFS) ≥ 1, (punteggio endoscopico della mucosa (MES) ≥ 2 e con malattia che si estende ≥ 15 cm dal bordo anale e valutazione globale del medico (PGA) )
12. Sintomi e gravità della CU stabili per almeno 3 mesi prima dello screening
13. Ben controllato con la terapia standard per le malattie infiammatorie intestinali, compreso il trattamento stabile con aminosalicilati, immunomodulatori (ad es. metotrexato, azatioprina) o steroidi (≤ 20 mg di prednisone o equivalente); l'uso delle terapie standard per la CU deve essere stabile per almeno 4 settimane prima dello screening

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per tutti i soggetti e pazienti:

1. Femmina che allatta
2. Donna incinta secondo il test di gravidanza allo Screening o al Giorno -1
3. Anamnesi di significativa ipersensibilità al PALI-2108 o a qualsiasi altro inibitore della PDE4 (compresi gli eccipienti delle formulazioni) nonché gravi reazioni di ipersensibilità (come angioedema) a qualsiasi farmaco
4. Presenza o storia di malattie gastrointestinali, epatiche o renali significative o interventi chirurgici che possono influenzare la biodisponibilità o il transito del farmaco
5. Presenza di storia di malattia renale
6. Anamnesi di significativa malattia cardiovascolare, polmonare, ematologica, neurologica, psichiatrica, endocrina, immunologica o dermatologica
7. Un'infezione attiva o una storia recente di infezioni gravi nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
8. Presenza di segni vitali del CS e/o anomalie dell'ECG (basate sulla media delle letture ECG in triplo) alla visita di screening, come definito dal giudizio medico
9. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
10. Vaccinazione con qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
11. Terapia di mantenimento con qualsiasi farmaco o storia significativa di dipendenza da farmaci o abuso di alcol (> 3 unità di alcol al giorno, assunzione di alcol eccessivo, acuto o cronico)
12. Qualsiasi malattia da CS nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
13. Utilizzo dell'erba di San Giovanni nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
14. Qualsiasi storia di tubercolosi
15. Risultato positivo del test per alcol e/o droghe d'abuso allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio
16. Risultati di screening positivi ai test combinati antigene HIV/anticorpo (Ag/Ab), antigene di superficie dell'epatite B o test del virus dell'epatite C
17. Qualsiasi altra anomalia CS nei risultati dei test di laboratorio allo screening che, a giudizio di un sperimentatore, aumenterebbe il rischio di partecipazione del soggetto, comprometterebbe la completa partecipazione allo studio o comprometterebbe l'interpretazione dei dati dello studio
18. Inclusione in un gruppo precedente per questo studio clinico
19. Assunzione di PALI-2108 nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
20. Assunzione di un farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
21. Donazione di 50 ml o più di sangue nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio

22. Donazione di 500 ml o più di sangue (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, studi clinici, ecc.) nei 56 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio

    Criteri di esclusione per le parti SAD, MAD e FE (soggetti sani):

23. Uso di farmaci soggetti a prescrizione nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio, che secondo l'opinione di un sperimentatore metterebbe in dubbio lo stato di salute del partecipante
24. Soggetti con meno di 3 movimenti intestinali o più di 3 episodi di diarrea (feci molli e acquose) a settimana entro il mese precedente allo screening

25. Soggetti con storia di sindrome dell'intestino irritabile e dispepsia funzionale

    Criteri di esclusione per i pazienti con CU:

26. Maggiore di 2 precedenti fallimenti biologici
27. Uso di un farmaco biologico entro 3 mesi prima dello screening
28. Uso di inibitori della PDE-4 entro 3 mesi prima dello screening
29. Anamnesi di chirurgia bariatrica, colectomia totale con anastomosi ileorettale o proctocolectomia
30. Presenza di uno stoma postoperatorio, di una stomia o di una sacca ileoanale
31. Partecipanti con condizioni mediche non controllate, diverse dalla CU attiva, che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbero il partecipante a un rischio inaccettabile o interferirebbero con le valutazioni dello studio o l'integrità dei dati. Altre condizioni mediche dovrebbero essere stabili al momento dello screening e si prevede che rimangano stabili per tutta la durata dello studio
32. Malattia epatica o biliare cronica attuale o pregressa (ad eccezione della sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici o steatosi epatica non complicata)