Estudo de fase 1 avaliando PALI-2108 em voluntários saudáveis ​​e pacientes com colite ulcerativa.

Critérios de inclusão:

Critérios de inclusão para todos os sujeitos e pacientes:

1. Fornecimento de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado e datado
2. Disposição declarada para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo

3. Se for homem, atende a um dos seguintes critérios:

   1. É capaz de procriar e concorda em usar um dos regimes contraceptivos aceitos e não doar esperma desde a primeira administração do medicamento do estudo até pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo. Um método contraceptivo aceitável inclui um dos seguintes:

      • Abstinência de relações heterossexuais
      • Preservativo masculino com espermicida ou preservativo masculino com espermicida vaginal (gel, espuma ou supositório) Ou
   2. Não consegue procriar; definido como cirurgicamente estéril (por exemplo, foi submetido a vasectomia pelo menos 180 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo)

4. Se for mulher, não tem potencial para engravidar e atende a um dos seguintes critérios:

   1. É cirurgicamente estéril (ou seja, foi submetido a histerectomia completa, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária) Ou

   2. Está em estado pós-menopausa:

      • Pelo menos 1 ano sem menstruação e sem condição médica alternativa antes da consulta de triagem e níveis de hormônio folículo estimulante [FSH] ≥ 40 mUI/mL na triagem ou
      • Pelo menos 1 ano sem menstruação e sem condição médica alternativa antes da consulta de triagem, níveis de hormônio folículo estimulante FSH < 40 mUI/mL e nível sérico de estradiol ≤ 150 pmol/L na triagem
5. Ter pelo menos 18 anos, mas não mais de 60 anos
6. Índice de massa corporal (IMC) entre 18,5 kg/m2 e 30,0 kg/m2, inclusive

7. Não fumante ou ex-fumante (um ex-fumante é definido como alguém que parou completamente de usar produtos de nicotina por pelo menos 180 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo)

   Critérios de inclusão para peças SAD, MAD e FE (indivíduos saudáveis):

8. Homem ou mulher adulto saudável

9. Não ter doenças clinicamente significativas (SC) capturadas no histórico médico ou evidências de achados de SC no exame físico (incluindo sinais vitais) e/ou ECG, conforme determinado por um investigador

   Critérios de inclusão para pacientes com UC:

10. Adulto masculino ou feminino
11. Diagnóstico de CU moderada a grave, estabelecido pelo menos 6 meses antes da Triagem; Pontuação de Mayo ≥ 6 com pontuação de sangramento retal (RBS) ≥ 1, pontuação de frequência de fezes (SFS) ≥ 1, (pontuação endoscópica da mucosa (MES) ≥ 2 e com doença estendendo-se ≥ 15 cm da borda anal e avaliação global do médico (PGA )
12. Sintomas e gravidade estáveis ​​de UC por pelo menos 3 meses antes da triagem
13. Bem controlado com terapia padrão para DII, incluindo tratamento estável com aminossalicilatos, imunomoduladores (por exemplo, metotrexato, azatioprina) ou esteróides (≤ 20 mg de prednisona ou equivalente); o uso de terapias padrão de UC deve ser estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem

Critérios de exclusão:

Critérios de exclusão para todos os sujeitos e pacientes:

1. Mulher que está amamentando
2. Mulher que está grávida de acordo com o teste de gravidez na Triagem ou no Dia -1
3. História de hipersensibilidade significativa ao PALI-2108 ou qualquer outro inibidor da PDE4 (incluindo excipientes das formulações), bem como reações de hipersensibilidade graves (como angioedema) a qualquer medicamento
4. Presença ou história de doença gastrointestinal, hepática ou renal significativa, ou cirurgia que possa afetar a biodisponibilidade ou trânsito do medicamento
5. Presença de história de doença renal
6. História de doença cardiovascular, pulmonar, hematológica, neurológica, psiquiátrica, endócrina, imunológica ou dermatológica significativa
7. Uma infecção ativa ou uma história recente de infecções graves nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo
8. Presença de sinais vitais de CS e/ou anormalidades de ECG (com base na média de leituras de ECG em triplicado) na consulta de triagem, conforme definido por julgamento médico
9. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento do estudo
10. Vacinação com qualquer vacina viva nas 4 semanas anteriores à administração do medicamento em estudo
11. Terapia de manutenção com qualquer droga ou história significativa de dependência de drogas ou abuso de álcool (> 3 unidades de álcool por dia, ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica)
12. Qualquer doença de SC nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo
13. Uso de erva de São João nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo
14. Qualquer história de tuberculose
15. Resultado positivo do teste para álcool e/ou drogas de abuso na triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo
16. Resultados de triagem positivos para combinação de antígeno/anticorpo do HIV (Ag/Ab), antígeno de superfície da hepatite B ou testes do vírus da hepatite C
17. Quaisquer outras anormalidades de CS nos resultados dos testes laboratoriais na triagem que possam, na opinião de um investigador, aumentar o risco de participação do sujeito, comprometer a participação completa no estudo ou comprometer a interpretação dos dados do estudo
18. Inclusão em grupo anterior para este estudo clínico
19. Ingestão de PALI-2108 nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo
20. Ingestão de um medicamento experimental nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento em estudo
21. Doação de 50 mL ou mais de sangue nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo

22. Doação de 500 mL ou mais de sangue (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, estudos clínicos, etc.) nos 56 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo

    Critérios de exclusão para peças SAD, MAD e FE (indivíduos saudáveis):

23. Uso de quaisquer medicamentos prescritos nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, que na opinião de um investigador colocaria em dúvida o status do participante como saudável
24. Indivíduos com menos de 3 evacuações ou mais de 3 episódios de diarreia (fezes aquosas e moles) por semana no mês anterior à triagem

25. Indivíduos com história de síndrome do intestino irritável e dispepsia funcional

    Critérios de exclusão para pacientes com UC:

26. Mais de 2 falhas biológicas anteriores
27. Uso de medicamento biológico nos 3 meses anteriores à triagem
28. Uso de inibidores PDE-4 nos 3 meses anteriores à triagem
29. História de cirurgia bariátrica, colectomia total com anastomose ileorretal ou proctocolectomia
30. Presença de estoma pós-operatório, ostomia ou bolsa ileoanal
31. Participantes com quaisquer condições médicas não controladas, exceto UC ativa, que, na opinião do Investigador, colocariam o participante em risco inaceitável ou interfeririam nas avaliações do estudo ou na integridade dos dados. Outras condições médicas devem estar estáveis ​​no momento da triagem e espera-se que permaneçam estáveis ​​durante o estudo
32. Atual ou história de doença hepática ou biliar crônica (com exceção da síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática gordurosa não complicada)