Estudio de fase 1 que evalúa PALI-2108 en voluntarios sanos y pacientes con colitis ulcerosa.

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para todos los sujetos y pacientes:

1. Entrega de un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado
2. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.

3. Si es hombre, cumple uno de los siguientes criterios:

   1. Puede procrear y acepta utilizar uno de los regímenes anticonceptivos aceptados y no donar esperma desde la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 90 días después de la última administración del fármaco del estudio. Un método anticonceptivo aceptable incluye uno de los siguientes:

      • Abstinencia de relaciones heterosexuales
      • Condón masculino con espermicida o condón masculino con espermicida vaginal (gel, espuma o supositorio) O
   2. No puede procrear; definido como quirúrgicamente estéril (p. ej., se ha sometido a una vasectomía al menos 180 días antes de la primera administración del fármaco del estudio)

4. Si es mujer, no está en edad fértil y cumple con uno de los siguientes criterios:

   1. Es quirúrgicamente estéril (es decir, se ha sometido a una histerectomía completa, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas) o

   2. Está en un estado posmenopáusico:

      • Al menos 1 año sin menstruación y sin una condición médica alternativa antes de la visita de selección y niveles de hormona folículo estimulante [FSH] ≥ 40 mUI/mL en la selección o
      • Al menos 1 año sin menstruación y sin una condición médica alternativa antes de la visita de selección, niveles de hormona folículo estimulante FSH < 40 mUI/mL y nivel sérico de estradiol ≤ 150 pmol/L en la selección
5. Tener al menos 18 años pero no más de 60 años.
6. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,5 kg/m2 y 30,0 kg/m2, inclusive

7. Exfumador o no fumador (un exfumador se define como alguien que dejó por completo de usar productos de nicotina durante al menos 180 días antes de la primera administración del fármaco del estudio)

   Criterios de inclusión para partes SAD, MAD y FE (sujetos sanos):

8. Hombre o mujer adulto sano

9. No tener enfermedades clínicamente significativas (CS) registradas en el historial médico ni evidencia de hallazgos de CS en el examen físico (incluidos los signos vitales) y/o ECG, según lo determine un investigador.

   Criterios de inclusión para pacientes con CU:

10. Macho o hembra adulto
11. Diagnóstico de CU de moderada a grave, establecido al menos 6 meses antes del cribado; Puntuación Mayo ≥ 6 con puntuación de sangrado rectal (RBS) ≥ 1, puntuación de frecuencia de deposiciones (SFS) ≥ 1, (puntuación endoscópica de la mucosa (MES) ≥ 2 y con enfermedad que se extiende ≥ 15 cm desde el borde anal y evaluación global del médico (PGA )
12. Síntomas y gravedad de la CU estables durante al menos 3 meses antes de la evaluación
13. Bien controlado con el tratamiento estándar para la EII, incluido el tratamiento estable con aminosalicilatos, inmunomoduladores (p. ej., metotrexato, azatioprina) o esteroides (≤ 20 mg de prednisona o equivalente); El uso de terapias estándar de atención para la CU debe permanecer estable durante al menos 4 semanas antes de la selección.

Criterios de exclusión:

Criterios de exclusión para todos los sujetos y pacientes:

1. Mujer que esta amamantando
2. Mujer que está embarazada según la prueba de embarazo del día de selección o del día -1
3. Historial de hipersensibilidad significativa al PALI-2108 o cualquier otro inhibidor de la PDE4 (incluidos los excipientes de las formulaciones), así como reacciones de hipersensibilidad graves (como angioedema) a cualquier fármaco.
4. Presencia o antecedentes de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal significativa, o cirugía que pueda afectar la biodisponibilidad o el tránsito del fármaco.
5. Presencia de antecedentes de enfermedad renal.
6. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, neurológicas, psiquiátricas, endocrinas, inmunológicas o dermatológicas importantes.
7. Una infección activa o antecedentes recientes de infecciones graves en los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
8. Presencia de signos vitales del CS y/o anomalías del ECG (basadas en el promedio de lecturas de ECG por triplicado) en la visita de selección, según lo definido por el criterio médico.
9. Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
10. Vacunación con cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
11. Terapia de mantenimiento con cualquier droga o antecedentes significativos de drogodependencia o abuso de alcohol (> 3 unidades de alcohol al día, ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica)
12. Cualquier enfermedad de CS en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
13. Uso de la hierba de San Juan en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
14. Cualquier antecedente de tuberculosis.
15. Resultado positivo de la prueba de alcohol y/o drogas de abuso en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio.
16. Resultados positivos en las pruebas combinadas de antígeno/anticuerpo (Ag/Ab) del VIH, antígeno de superficie de la hepatitis B o pruebas del virus de la hepatitis C.
17. Cualquier otra anomalía de CS en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección que, en opinión de un investigador, aumentaría el riesgo de participación del sujeto, pondría en peligro la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.
18. Inclusión en un grupo previo para este estudio clínico.
19. Ingesta de PALI-2108 en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
20. Ingesta de un fármaco en investigación en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
21. Donación de 50 ml o más de sangre en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

22. Donación de 500 ml o más de sangre (Canadian Blood Services, Hema-Québec, estudios clínicos, etc.) en los 56 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

    Criterios de exclusión para piezas SAD, MAD y FE (sujetos sanos):

23. Uso de cualquier medicamento recetado en los 28 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio, que en opinión de un investigador pondría en duda el estado de salud del participante.
24. Sujetos con menos de 3 deposiciones o más de 3 episodios de diarrea (heces blandas y acuosas) por semana dentro del mes anterior a la selección

25. Sujetos con antecedentes de síndrome del intestino irritable y dispepsia funcional.

    Criterios de exclusión para pacientes con CU:

26. Más de 2 fracasos biológicos previos
27. Uso de un medicamento biológico dentro de los 3 meses previos al cribado.
28. Uso de inhibidores de la PDE-4 en los 3 meses anteriores a la selección
29. Antecedentes de cirugía bariátrica, colectomía total con anastomosis ileorrectal o proctocolectomía.
30. Presencia de un estoma, ostomía o bolsa ileoanal posoperatoria
31. Participantes con cualquier condición médica no controlada, distinta de la CU activa, que en opinión del investigador, pondría al participante en un riesgo inaceptable o interferiría con las evaluaciones del estudio o la integridad de los datos. Otras condiciones médicas deben estar estables en el momento de la selección y se espera que permanezcan estables durante la duración del estudio.
32. Actual o antecedentes de enfermedad hepática o biliar crónica (con excepción del síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos o enfermedad del hígado graso no complicada)