Farmacokinetiek en veiligheid van Rupatadine bij deelnemers met nierinsufficiëntie vergeleken met controledeelnemers

Inclusiecriteria:

Deelnemers met een normale nierfunctie en deelnemers met milde, matige of ernstige nierinsufficiëntie die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het klinische onderzoek:

1. De deelnemer begrijpt de onderzoeksprocedures en stemt ermee in deel te nemen aan het onderzoek door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan een door het onderzoek verplichte procedure.
2. In staat om goed te communiceren met de onderzoeker, om de studievereisten te begrijpen en eraan te voldoen.
3. Bereid om te voldoen aan de studiebeperkingen vermeld in paragraaf 5.3 (leefstijloverwegingen).
4. Mannelijke of vrouwelijke blanke proefpersonen, tussen 18 en 75 jaar (inclusief).
5. De Body Mass Index (BMI) ligt bij screening tussen 18 en 35 kg/m2.

6. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WoCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan bij de screening, een negatieve urinezwangerschapstest op dag -1, en akkoord gaan met consistent en correct gebruik (vanaf 30 dagen voorafgaand aan de dosering, tijdens het gehele onderzoek en gedurende minimaal 30 dagen na toediening), een zeer effectieve anticonceptiemethode (d.w.z. een faalpercentage van < 1%) (rubriek 10.4 [bijlage 4]). Dergelijke methoden omvatten:

   - Hormonale anticonceptiva: gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie via orale, intravaginale of transdermale toedieningsweg.

   Let op: Als een hormonaal anticonceptivum wordt gebruikt, moet hiermee ten minste 30 dagen vóór de toediening worden begonnen.

   • Intra-uterien apparaat.
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem.
   • Bilaterale occlusie van de tuba.
   • Partner die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie.
   • Seksuele onthouding, gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap vanaf 30 dagen voorafgaand aan de dosering tot ten minste 30 dagen na de dosering, als dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt is.

   WoCBP moet er ook mee instemmen geen eicellen te doneren vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de toediening

7. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (WoNCBP), d.w.z. postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak, bevestigd door een folliculair stimulerend hormoon [FSH] test), met eerdere bilaterale salpingectomie, bilaterale salpingo-ovariëctomie of hysterectomie, of met voortijdig falen van de eierstokken (bevestigd door een specialist), XY-genotype, syndroom van Turner, agenesie van de baarmoeder (rubriek 10.4 [Bijlage 4]).
8. Mannelijke deelnemers zijn onvruchtbaar, hebben een vasectomie ondergaan (die een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie) of moeten ermee instemmen zich te onthouden van, of een condoom te gebruiken, tijdens heteroseksuele gemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden (paragraaf 10.4 [Bijlage 4]).
9. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren, vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de dosering.
10. Negatieve testresultaten voor antilichamen tegen het Humaan Immunodeficiëntievirus 1 en 2 (anti-HIV-1Ab en anti-HIV-2Ab), Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en anti-Hepatitis C-virusantilichamen (anti-HCVAb).
11. De deelnemer gaat ermee akkoord geen grapefruitsap, grapefruits en grapefruitbevattende producten te consumeren vanaf ten minste 7 dagen vóór de dosistoediening en tot aan het EOS-bezoek.

12. Kan venapunctie verdragen

    Voor deelnemers met milde, matige of ernstige nierinsufficiëntie moet bovendien aan de volgende criteria worden voldaan:

13. Deelnemers met een verminderde nierfunctie moeten hemodynamisch stabiel zijn.
14. Diagnose van chronische (> 6 maanden), stabiele (geen acute ziekte-episodes in de voorgaande 2 maanden als gevolg van verslechtering van de nierfunctie) nierfunctiestoornis.

15. De geschatte GFR moet variëren van:

    1. 15-29 ml/min (ernstige nierfunctiestoornis) of
    2. 30-59 ml/min (matige nierfunctiestoornis) of
    3. 60-89 ml/min (lichte nierfunctiestoornis), bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking, tijdens het screeningsbezoek.
16. Stabiele gelijktijdige medicatie gedurende minimaal 21 dagen voorafgaand aan de dosering en tot aan het EOS-bezoek.

17. Systolische bloeddruk (SBP) 100-180 mmHg, diastolische bloeddruk (DBP) 50-105 mmHg en polsslag 60-100 bpm (inclusief), gemeten op dezelfde arm, na 5 minuten in rugligging bij screening en baseline.

    Voor deelnemers met een normale nierfunctie moet bovendien aan de volgende criteria worden voldaan:

18. Er zijn geen klinisch relevante ziekten vastgelegd in de medische geschiedenis bij Screening.
19. Geen klinisch relevante afwijkingen bij lichamelijk onderzoek bij screening en baseline.
20. Geen klinisch relevante afwijkingen op klinische laboratoriumtesten bij Screening.
21. Normale nierfunctie bevestigd door geschatte creatinineklaring (eCLcr) ≥ 90 ml/min, zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking, bij screening.
22. Gewicht binnen ±15% ten opzichte van zijn/haar gematchte deelnemer(s) die aan het onderzoek deelnamen.
23. Biologisch geslacht afgestemd op zijn/haar gematchte deelnemer(s) die aan het onderzoek deelnamen.
24. Leeftijd binnen ±10 jaar ten opzichte van zijn/haar gematchte deelnemer(s) die aan het onderzoek deelnamen.

25. Normale bloeddruk gemeten op dezelfde arm, na 5 minuten in rugligging bij screening en basislijn gedefinieerd als:

    • SBP 90-140 mmHg, DBP 60-90 mmHg en hartslag 60-100 bpm (inclusief) voor personen <65 jaar.
    • SBP 95-160 mmHg, DBP 65-95 mmHg en hartslag 60-100 bpm (inclusief) voor personen ≥ 65 jaar oud.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers met een normale nierfunctie en deelnemers met milde, matige of ernstige nierinsufficiëntie die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het klinische onderzoek:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
2. Het is onwaarschijnlijk dat de deelnemer zich zal houden aan de protocolvereisten, instructies en studiegerelateerde beperkingen; bijvoorbeeld een niet-coöperatieve houding, het onvermogen om terug te keren voor het EOS-bezoek en de onwaarschijnlijkheid dat het klinische onderzoek wordt voltooid.
3. Eventuele psychologische, emotionele problemen, stoornissen of daaruit voortvloeiende therapie die waarschijnlijk de geïnformeerde toestemming ongeldig maakt, of het vermogen van de deelnemer beperkt om aan de protocolvereisten te voldoen
4. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor rupatadine, desloratadine of één van de hulpstoffen, of voor geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren.
5. Voorgeschiedenis van klinisch significante lactose-, galactose- of fructose-intolerantie.
6. Elke klinisch relevante acute of chronische ziekte die de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou kunnen brengen of de validiteit van de onderzoeksresultaten zou kunnen beïnvloeden.
7. Aderen die niet geschikt zijn voor intraveneuze punctie aan beide armen (bijvoorbeeld aderen die moeilijk te lokaliseren, toegankelijk of te doorprikken zijn; aderen die de neiging hebben te scheuren tijdens of na de punctie).
8. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een experimenteel geneesmiddel binnen 2 maanden of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de screening of aan meer dan 2 klinische onderzoeken binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
9. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significant angio-oedeem.
10. Gebruik van cafeïnehoudende dranken van meer dan 800 mg per dag (paragraaf 5.3.2) bij screening.
11. Nicotineconsumptie (bijvoorbeeld roken, nicotinepleisters, nicotinekauwgom of elektronische sigaretten) vanaf 48 uur vóór de uitgangssituatie (dag -1) tot aan het ontslag uit de gevangenis (dag 2).

12. Positief testresultaat voor urinealcohol en drugsmisbruik (amfetaminen, benzodiazepinen, cannabinoïden, cocaïne en opiaten) bij screening en baseline.

    Let op: Proefpersonen die een stabiele behandeling met methadon en benzodiazepines krijgen, mogen aan het onderzoek deelnemen, zelfs als de urinetest positief is.

13. Geschiedenis van hart-, nier- of levertransplantatie.
14. Voorgeschiedenis van een beroerte, chronische aanvallen of een ernstige neurologische aandoening.
15. Actieve kwaadaardige neoplastische ziekte of carcinoom (waaronder leukemie, lymfoom, kwaadaardig melanoom) of myeloproliferatieve ziekte, ongeacht het tijdstip sinds de behandeling.
16. Inname van elk creatinesupplement, van screening tot EOS.

17. Gebruik van een van de volgende 2 weken voorafgaand aan de toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (IMP) of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is:

    1. Enzymmodificerende geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het geneesmiddelmetabolisme in de lever induceren/remmen (bijv. azol-antischimmelmiddelen [ketoconazol, itraconazol, fluconazol, posaconazol, voriconazol], macrolide-antibiotica [erytromycine, claritromycine], diltiazem, proteaseremmers van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), nefazodon, rifampicine, fenytoïne, dexamethason, troglitazon en barbituraten)
    2. CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisapride)
    3. Desloratadine
18. Klinisch significante afwijkingen op de ECG-repolarisatie (QTcF > 450 ms bij mannen en >470 ms bij vrouwen) bij screening.

19. Verlies van 250 ml of meer bloed binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.

    Voor deelnemers met milde, matige of ernstige nierinsufficiëntie mag niet aan de aanvullende criteria worden voldaan:

20. Fluctuerende of snel verslechterende nierfunctie, zoals aangegeven door sterk variërende of verergering van klinische en/of laboratoriumsymptomen van nierinsufficiëntie binnen de screeningsperiode.
21. Deelnemers die dialyse nodig hebben.

22. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van een ziekte (behalve nierfunctiestoornis) en/of het bestaan ​​van een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van rupatadine zou kunnen verstoren, en/of het vermogen om het onderzoek te voltooien.

    Voor deelnemers met een normale nierfunctie mag niet aan de aanvullende criteria worden voldaan:

23. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch relevante afwijking in een orgaansysteem, die invaliderend is, ziekenhuisopname vereist of, naar de mening van de onderzoeker, ervoor zorgt dat de deelnemer niet in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek.
24. Geschiedenis of klinisch bewijs van enige ziekte en/of het bestaan ​​van een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van rupatadine zou kunnen hebben verstoord (appendectomie en herniotomie zijn toegestaan, cholecystectomie is niet toegestaan).
25. Inname van voorgeschreven medicijnen (inclusief vaccins), inclusief vrij verkrijgbare medicijnen (inclusief kruiden- en voedingssupplementen zoals sint-janskruid, homeopathische preparaten, vitamines en mineralen) die de uitkomst van het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals beoordeeld door de Onderzoeker, binnen 14 dagen vóór de toediening van het IMP of minder dan 5 keer de halfwaardetijd van dat medicijn, afhankelijk van welke van de twee het langst is (exclusief anticonceptiva en hormoonsubstitutietherapie).