Farmakokinetika a bezpečnost rupatadinu u účastníků s poruchou funkce ledvin ve srovnání s kontrolními účastníky

Kritéria zahrnutí:

Účastníci s normální funkcí ledvin a účastníci s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé k účasti v klinické studii:

1. Účastník rozumí postupům studie a souhlasí s účastí ve studii udělením písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli postupem nařízeným studií.
2. Schopnost dobře komunikovat s vyšetřovatelem, rozumět požadavkům studie a dodržovat je.
3. Ochotný dodržovat studijní omezení uvedená v části 5.3 (ohledy na životní styl).
4. Mužské nebo ženské bělošské subjekty ve věku od 18 do 75 let (včetně).
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) se při screeningu pohybuje mezi 18 až 35 kg/m2.

6. Ženy ve fertilním věku (WoCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu, negativní těhotenský test z moči v den -1 a souhlasit s důsledným a správným používáním (od 30 dnů před podáním dávky, během celé studie a po dobu nejméně 30 dnů po podání), vysoce účinná metoda antikoncepce (tj. míra selhání < 1 %) (bod 10.4 [Příloha 4]). Mezi takové metody patří:

   - Hormonální antikoncepce: kombinovaná antikoncepce (obsahující estrogen a progesteron) spojená s inhibicí ovulace pomocí perorální, intravaginální nebo transdermální cesty podání.

   Poznámka: Pokud se užívá hormonální antikoncepce, musí být zahájena nejméně 30 dní před podáním dávky.

   • Nitroděložní tělísko.
   • Intrauterinní systém uvolňující hormony.
   • Oboustranná okluze vejcovodů.
   • Partner po vasektomii za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku.
   • Sexuální abstinence, definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku od 30 dnů před podáním dávky až do alespoň 30 dnů po podání dávky, pokud je toto preferovaný a obvyklý životní styl subjektu.

   WoCBP musí také souhlasit s nedarováním vajíček od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po podání dávky

7. Ženy v plodném věku (WoNCBP), tj. postmenopauzální (definované jako 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny, potvrzené testem folikuly stimulujícího hormonu [FSH]), s předchozí bilaterální salpingektomií, bilaterální salpingo-ooforektomií nebo hysterektomie nebo s předčasným selháním vaječníků (potvrzeno specialistou), genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy (oddíl 10.4 [Příloha 4]).
8. Mužští účastníci jsou neplodní, vazektomizovaní (kteří obdrželi lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku) nebo musí souhlasit s tím, že se během heterosexuálního styku se ženou ve fertilním věku zdrží nebo budou používat kondom (oddíl 10.4 [Příloha 4]).
9. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma, a to od doby informovaného souhlasu až do 30 dnů po podání dávky.
10. Negativní výsledky testů na protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 a 2 (anti-HIV-1Ab a anti-HIV-2Ab), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCVAb).
11. Účastník souhlasí s tím, že se zdrží konzumace grapefruitové šťávy, grapefruitů a produktů obsahujících grapefruity nejméně 7 dní před podáním dávky a do návštěvy EOS.

12. Schopný tolerovat venepunkci

    U účastníků s mírným, středně těžkým nebo závažným poškozením ledvin musí být navíc splněna následující kritéria:

13. Účastníci s poruchou funkce ledvin by měli být hemodynamicky stabilní.
14. Diagnóza chronického (> 6 měsíců), stabilního (žádné akutní epizody onemocnění během předchozích 2 měsíců kvůli zhoršení renálních funkcí) renálního poškození.

15. Odhadovaná GFR se musí pohybovat od:

    1. 15-29 ml/min (těžká porucha funkce ledvin) popř
    2. 30-59 ml/min (střední porucha funkce ledvin) popř
    3. 60-89 ml/min (mírné poškození ledvin) stanovené Cockcroft-Gaultovou rovnicí při screeningové návštěvě.
16. Stabilní souběžná medikace po dobu nejméně 21 dnů před podáním a až do návštěvy EOS.

17. Systolický krevní tlak (SBP) 100-180 mmHg, diastolický krevní tlak (DBP) 50-105 mmHg a tepová frekvence 60-100 tepů za minutu (včetně), měřeno na stejné paži, po 5 minutách v poloze na zádech při screeningu a základní linii.

    U účastníků s normální funkcí ledvin musí být navíc splněna následující kritéria:

18. Žádná klinicky relevantní onemocnění zachycená v anamnéze při screeningu.
19. Žádné klinicky relevantní abnormality při fyzikálním vyšetření při screeningu a výchozím stavu.
20. Žádné klinicky relevantní abnormality v klinických laboratorních testech při screeningu.
21. Normální funkce ledvin potvrzená odhadovanou clearance kreatininu (eCLcr) ≥ 90 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí, při screeningu.
22. Váha v rozmezí ±15 % k odpovídajícímu účastníkovi (účastníkům) zařazeným do studie.
23. Biologické pohlaví odpovídalo jeho/její odpovídajícímu účastníkovi (účastníkům) zařazeným do studie.
24. Věk v rozmezí ±10 let k odpovídajícímu účastníkovi (účastníkům) zapsaným do studie.

25. Normální TK měřený na stejné paži po 5 minutách v poloze na zádech při screeningu a základní linii definované jako:

    • SBP 90–140 mmHg, DBP 60–90 mmHg a tepová frekvence 60–100 tepů/min (včetně) pro subjekty mladší 65 let.
    • SBP 95-160 mmHg, DBP 65-95 mmHg a tepová frekvence 60-100 tepů/min (včetně) pro subjekty ve věku ≥ 65 let.

Kritéria vyloučení:

Účastníci s normální funkcí ledvin a účastníci s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří splňují jedno nebo více z následujících kritérií, nebudou považováni za způsobilé k účasti v klinické studii:

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Je nepravděpodobné, že by účastník dodržel požadavky protokolu, pokyny a omezení související se studiem; například nespolupracující přístup, neschopnost vrátit se na návštěvu EOS a nepravděpodobnost dokončení klinické studie.
3. Jakékoli psychologické, emocionální problémy, jakékoli poruchy nebo výsledná terapie, která pravděpodobně zneplatní informovaný souhlas nebo omezí schopnost účastníka splnit požadavky protokolu
4. Anamnéza přecitlivělosti na rupatadin, desloratadin nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na léčivé přípravky s podobnou chemickou strukturou.
5. Anamnéza klinicky významné intolerance laktózy, galaktózy nebo fruktózy.
6. Jakékoli klinicky relevantní akutní nebo chronické onemocnění, které by mohlo ohrozit bezpečnost účastníka nebo ovlivnit platnost výsledků studie.
7. Žíly nevhodné pro nitrožilní punkci na obou pažích (např. žíly, které jsou obtížně lokalizovatelné, přístupné nebo propíchnuté; žíly se sklonem k prasknutí během punkce nebo po ní).
8. Účast v jiné klinické studii s experimentálním lékem během 2 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před Screeningem nebo ve více než 2 klinických studiích během 1 roku před Screeningem.
9. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného angioedému.
10. Užívání nápojů obsahujících kofein přesahující 800 mg denně (oddíl 5.3.2) při screeningu.
11. Spotřeba nikotinu (např. kouření, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky nebo elektronické cigarety) od 48 hodin před výchozí hodnotou (den -1) do propuštění z vězení (den 2).

12. Pozitivní výsledek testu na alkohol a návykové látky v moči (amfetaminy, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain a opiáty) při screeningu a základní linii.

    Poznámka: Subjekty, které dostávají stabilní léčbu metadonem a benzodiazepiny, budou moci být zařazeny do studie, i když je test moči na drogy pozitivní.

13. Transplantace srdce, ledvin nebo jater v anamnéze.
14. Anamnéza mrtvice, chronické záchvaty nebo závažné neurologické poruchy.
15. Aktivní maligní neoplastické onemocnění nebo karcinom (včetně leukémie, lymfomu, maligního melanomu) nebo myeloproliferativní onemocnění, bez ohledu na dobu od léčby.
16. Příjem jakéhokoli kreatinového doplňku od Screeningu po EOS.

17. Použití kteréhokoli z následujících 2 týdnů před podáním hodnoceného léčivého přípravku (IMP) nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší:

    1. Léky modifikující enzymy, o kterých je známo, že indukují/inhibují metabolismus léčiv v játrech (např. azolová antimykotika [ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, Posakonazol, vorikonazol], makrolidová antibiotika [erythromycin, klarithromycin], diltiazem, inhibitory lidské imunodeficience, inhibitory lidské imunodeficience (HIV) rifampicin, fenytoin, dexamethason, troglitazon a barbituráty)
    2. Substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprid)
    3. desloratadin
18. Klinicky významné abnormality repolarizace EKG (QTcF > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen) při screeningu.

19. Ztráta 250 ml nebo více krve během 3 měsíců před screeningem.

    Pro účastníky s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nesmí být splněna další kritéria:

20. Kolísající nebo rychle se zhoršující funkce ledvin, jak je indikováno výraznými změnami nebo zhoršením klinických a/nebo laboratorních známek poškození ledvin během období screeningu.
21. Účastníci vyžadující dialýzu.

22. Anamnéza nebo klinický důkaz jakéhokoli onemocnění (s výjimkou poškození ledvin) a/nebo existence jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, který by mohl interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním rupatadinu a/nebo schopností dokončit studii.

    U účastníků s normální funkcí ledvin nesmí být splněna další kritéria:

23. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní abnormality v jakémkoli orgánovém systému, která je neschopná, vyžaduje hospitalizaci nebo podle názoru zkoušejícího činí účastníka nezpůsobilým pro zařazení do studie.
24. Anamnéza nebo klinický důkaz jakéhokoli onemocnění a/nebo existence jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, který by mohl narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování rupatadinu (apendektomie a herniotomie jsou povoleny, cholecystektomie není povolena).
25. Příjem jakýchkoli předepsaných léků (včetně vakcín) včetně volně prodejných léků (včetně bylinných a potravinových doplňků, jako je třezalka tečkovaná, homeopatické přípravky, vitamíny a minerály), které by mohly ovlivnit výsledek studie podle posouzení zkoušejícího během 14 dnů před podáním IMP nebo méně než 5násobek poločasu tohoto léku, podle toho, co je delší (s výjimkou antikoncepce a hormonální substituční terapie).