Farmakokinetik og sikkerhed af rupatadin hos deltagere med nedsat nyrefunktion sammenlignet med kontroldeltagere

Inklusionskriterier:

Deltagere med normal nyrefunktion og deltagere med let, moderat eller svær nyreinsufficiens, som opfylder følgende kriterier, vil blive betragtet som kvalificerede til at deltage i det kliniske studie:

1. Deltageren forstår undersøgelsesprocedurerne og accepterer at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesmanderet procedure.
2. Kunne kommunikere godt med efterforskeren, forstå og overholde undersøgelseskravene.
3. Villig til at overholde studierestriktioner anført i afsnit 5.3 (livsstilsovervejelser).
4. Mandlige eller kvindelige kaukasiske forsøgspersoner mellem 18 og 75 år (inklusive).
5. Body mass index (BMI) er mellem 18 og 35 kg/m2 ved screening.

6. Kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening, en negativ uringraviditetstest på dag -1 og acceptere konsekvent og korrekt brug (fra 30 dage før dosering, under hele undersøgelsen og til kl. mindst 30 dage efter dosering), en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. fejlrate på < 1%) (afsnit 10.4 [bilag 4]). Sådanne metoder omfatter:

   - Hormonelle præventionsmidler: kombineret (østrogen- og progesteronholdig) prævention forbundet med hæmning af ægløsning ved oral, intravaginal eller transdermal administrationsvej.

   Bemærk: Hvis der anvendes et hormonelt præventionsmiddel, skal det påbegyndes mindst 30 dage før dosering.

   • Intrauterin enhed.
   • Intrauterint hormonfrigørende system.
   • Bilateral tubal okklusion.
   • Vasektomieret partner, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af operationens succes.
   • Seksuel afholdenhed, defineret som at afstå fra heteroseksuelt samleje fra 30 dage før dosering op til mindst 30 dage efter dosering, hvis dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen.

   WoCBP skal også acceptere ikke at donere æg fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 30 dage efter dosering

7. Kvinder i ikke-fertil alder (WoNCBP), dvs. postmenopausale (defineret som 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag, bekræftet af en follikulært stimulerende hormon [FSH] test), med tidligere bilateral salpingektomi, bilateral salpingo-ooforektomi eller hysterektomi eller med for tidlig ovariesvigt (bekræftet af en specialist), XY genotype, Turner syndrom, uterin agenesis (afsnit 10.4 [bilag 4]).
8. Mandlige deltagere er infertile, vasektomerede (som har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes) eller skal acceptere at afstå fra eller bruge kondom under heteroseksuelt samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (afsnit 10.4 [bilag 4]).
9. Mandlige deltagere skal acceptere ikke at donere sæd fra tidspunktet for informeret samtykke til 30 dage efter dosering.
10. Negative testresultater for anti-Human Immunodeficiency Virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV-1Ab og anti-HIV-2Ab), Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og anti-Hepatitis Cvirus antistoffer (anti-HCVAb).
11. Deltageren accepterer at afstå fra at indtage grapefrugtjuice, grapefrugt og grapefrugtholdige produkter fra mindst 7 dage før dosisindgivelsen og indtil EOS-besøget.

12. Kan tåle venepunktur

    For deltagere med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion skal følgende kriterier desuden være opfyldt:

13. Deltagere med nedsat nyrefunktion bør være hæmodynamisk stabile.
14. Diagnose af kronisk (> 6 måneder), stabil (ingen akutte sygdomsepisoder inden for de foregående 2 måneder på grund af forringelse af nyrefunktionen) nedsat nyrefunktion.

15. Estimeret GFR skal variere fra:

    1. 15-29 mL/min (svært nedsat nyrefunktion) eller
    2. 30-59 mL/min (moderat nedsat nyrefunktion) eller
    3. 60-89 mL/min (mildt nedsat nyrefunktion) bestemt ved Cockcroft-Gault-ligningen ved screeningsbesøget.
16. Stabil samtidig medicin i mindst 21 dage før dosering og op til EOS-besøget.

17. Systolisk blodtryk (SBP) 100-180 mmHg, diastolisk blodtryk (DBP) 50-105 mmHg og pulsfrekvens 60-100 bpm (inklusive), målt på samme arm, efter 5 min i liggende stilling ved Screening og Baseline.

    For deltagere med normal nyrefunktion skal følgende kriterier desuden være opfyldt:

18. Ingen klinisk relevante sygdomme registreret i sygehistorien ved screening.
19. Ingen klinisk relevante abnormiteter ved fysisk undersøgelse ved screening og baseline.
20. Ingen klinisk relevante abnormiteter på kliniske laboratorietests ved screening.
21. Normal nyrefunktion bekræftet ved estimeret kreatininclearance (eCLcr) ≥ 90 mL/min, som bestemt ved Cockcroft-Gault-ligningen, ved screening.
22. Vægt inden for ±15 % af hans/hendes matchede deltager(e), der er tilmeldt undersøgelsen.
23. Biologisk køn matchede hans/hendes matchede deltager(e), der var tilmeldt undersøgelsen.
24. Alder inden for ±10 år til hans/hendes matchede deltager(e), der er tilmeldt undersøgelsen.

25. Normalt BP målt på samme arm efter 5 minutter i rygliggende stilling ved screening og baseline defineret som:

    • SBP 90-140 mmHg, DBP 60-90 mmHg og pulsfrekvens 60-100 bpm (inklusive) for forsøgspersoner < 65 år.
    • SBP 95-160 mmHg, DBP 65-95 mmHg og pulsfrekvens 60-100 bpm (inklusive) for forsøgspersoner ≥ 65 år.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere med normal nyrefunktion og deltagere med mild, moderat eller svær nyreinsufficiens, som opfylder et eller flere af følgende kriterier, vil ikke blive betragtet som kvalificerede til at deltage i det kliniske studie:

1. Gravide eller ammende kvinder.
2. Det er usandsynligt, at deltageren overholder protokolkravene, instruktionerne og undersøgelsesrelaterede restriktioner; fx usamarbejdsvillig holdning, manglende evne til at vende tilbage til EOS-besøget og usandsynligheden for at gennemføre det kliniske studie.
3. Alle psykologiske, følelsesmæssige problemer, lidelser eller deraf følgende terapi, der sandsynligvis vil ugyldiggøre informeret samtykke eller begrænse deltagerens mulighed for at overholde protokolkravene
4. Anamnese med overfølsomhed over for rupatadin, desloratadin eller et eller flere af hjælpestofferne eller over for lægemidler med lignende kemiske strukturer.
5. Anamnese med klinisk signifikant laktose-, galactose- eller fructoseintolerans.
6. Enhver klinisk relevant akut eller kronisk sygdom, som kan bringe deltagerens sikkerhed i fare eller påvirke validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne.
7. Vener, der er uegnede til intravenøs punktering på begge arme (f.eks. vener, der er svære at lokalisere, få adgang til eller punktere; vener med en tendens til at briste under eller efter punktering).
8. Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et eksperimentelt lægemiddel inden for 2 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før screeningen eller i mere end 2 kliniske undersøgelser inden for 1 år før screeningen.
9. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant angioødem.
10. Brug af koffeinholdige drikkevarer over 800 mg pr. dag (afsnit 5.3.2) ved screening.
11. Nikotinforbrug (f.eks. rygning, nikotinplaster, nikotintyggegummi eller elektroniske cigaretter) fra 48 timer før baseline (dag -1) indtil udskrivelse fra fængsel (dag 2).

12. Positivt testresultat for urinalkohol og misbrugsstoffer (amfetaminer, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain og opiater) ved screening og baseline.

    Bemærk: Forsøgspersoner, der modtager stabil behandling af metadon og benzodiazepiner, vil få lov til at blive optaget i undersøgelsen, selvom screeningtesten for urinmedicin er positiv.

13. Anamnese med hjerte-, nyre- eller levertransplantation.
14. Anamnese med slagtilfælde, kroniske anfald eller større neurologisk lidelse.
15. Aktiv malign neoplastisk sygdom eller karcinom (herunder leukæmi, lymfom, malignt melanom) eller myeloproliferativ sygdom, uanset tiden siden behandlingen.
16. Indtag af ethvert kreatintilskud fra Screening til EOS.

17. Brug af en af ​​de følgende 2 uger før administration af forsøgslægemiddel (IMP) eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst:

    1. Enzymmodificerende lægemidler, der er kendt for at inducere/hæmme leverstofmetabolisme (f.eks. azol-svampemidler [ketoconazol, itraconazol, fluconazol, Posaconazol, voriconazol], makrolidantibiotika [erythromycin, clarithromycin], diltiazem, human immundefekt, nefodone-virus, nefodone-virus, rifampicin, phenytoin, dexamethason, troglitazon og barbiturater)
    2. CYP3A4-substrater med et smalt terapeutisk indeks (f. ciclosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprid)
    3. Desloratadin
18. Klinisk signifikante abnormiteter ved EKG-repolarisering (QTcF > 450 ms hos mænd og >470 ms hos kvinder) ved screening.

19. Tab af 250 ml eller mere blod inden for 3 måneder før screening.

    For deltagere med let, moderat eller svær nyreinsufficiens må de yderligere kriterier ikke være opfyldt:

20. Fluktuerende eller hurtigt forværret nyrefunktion, som indikeret ved stærkt varierende eller forværring af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nyreinsufficiens inden for screeningsperioden.
21. Deltagere med behov for dialyse.

22. Anamnese eller kliniske beviser for enhver sygdom (undtagen nyreinsufficiens) og/eller eksistensen af ​​enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af rupatadin og/eller evnen til at fuldføre undersøgelsen.

    For deltagere med normal nyrefunktion må de yderligere kriterier ikke være opfyldt:

23. Anamnese eller tilstedeværelse af en klinisk relevant abnormitet i ethvert organsystem, som er invaliderende, kræver hospitalsindlæggelse eller efter investigatorens mening gør deltageren ude af stand til at blive tilmeldt undersøgelsen.
24. Anamnese eller kliniske beviser for enhver sygdom og/eller eksistens af enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan have interfereret med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af rupatadin (appendektomi og herniotomi er tilladt, kolecystektomi er ikke tilladt).
25. Indtagelse af enhver ordineret medicin (inklusive vacciner) inklusive håndkøbsmedicin (inklusive urte- og kosttilskud såsom perikon, homøopatiske præparater, vitaminer og mineraler), der kan påvirke resultatet af undersøgelsen som vurderet af Investigator, inden for 14 dage før administrationen af ​​IMP eller mindre end 5 gange halveringstiden for den pågældende medicin, alt efter hvad der er længst (undtagen præventionsmidler og hormonbehandling).