Farmakokinetyka i bezpieczeństwo rupatadyny u uczestników z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z uczestnikami kontrolnymi

Kryteria włączenia:

Uczestnicy z prawidłową czynnością nerek oraz uczestnicy z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się do udziału w badaniu klinicznym:

1. Uczestnik rozumie procedury badania i wyraża zgodę na udział w badaniu, wyrażając pisemną świadomą zgodę przed jakąkolwiek procedurą wymaganą w badaniu.
2. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem, rozumieć i przestrzegać wymagań badania.
3. Chęć przestrzegania ograniczeń związanych z nauką określonych w części 5.3 (względy stylu życia).
4. Mężczyźni i kobiety rasy kaukaskiej, w wieku od 18 do 75 lat (włącznie).
5. Wskaźnik masy ciała (BMI) w badaniu przesiewowym wynosi od 18 do 35 kg/m2.

6. Kobiety w wieku rozrodczym (WoCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego, ujemny test ciążowy z moczu w dniu -1 oraz wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie (od 30 dni przed dawkowaniem, przez cały okres badania i przez co najmniej co najmniej 30 dni po podaniu), wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tj. wskaźnik niepowodzenia < 1%) (punkt 10.4 [Załącznik 4]). Do takich metod należą:

   - Hormonalne środki antykoncepcyjne: złożona (zawierająca estrogen i progesteron) antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji, stosowana doustnie, dopochwowo lub przezskórnie.

   Uwaga: Jeżeli stosuje się hormonalny środek antykoncepcyjny, należy go rozpocząć co najmniej 30 dni przed jego zastosowaniem.

   • Urządzenie wewnątrzmaciczne.
   • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony.
   • Obustronne zamknięcie jajowodów.
   • Partner poddany wazektomii, pod warunkiem, że jest on jedynym partnerem seksualnym i że partner poddany wazektomii otrzymał ocenę medyczną potwierdzającą powodzenie operacji.
   • Abstynencja seksualna, zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych od 30 dni przed podaniem dawki do co najmniej 30 dni po przyjęciu dawki, jeśli jest to preferowany i zwykły tryb życia pacjenta.

   WoCBP musi również zgodzić się na nieoddawanie komórek jajowych od chwili wyrażenia świadomej zgody do 30 dni po podaniu

7. Kobiety w wieku nierodzicielskim (WoNCBP), tj. po menopauzie (definiowanej jako 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej, potwierdzone badaniem hormonu folikularnego [FSH]), po wcześniejszej obustronnej salpingektomii, obustronnej salpingooforektomii lub histerektomii lub z przedwczesną niewydolnością jajników (potwierdzoną przez specjalistę), genotypem XY, zespołem Turnera, agenezją macicy (rozdz. 10.4 [Załącznik 4]).
8. Uczestnicy płci męskiej są niepłodni, poddani wazektomii (potwierdzeni przez lekarza sukcesem operacji) lub muszą zgodzić się na powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego z kobietą w wieku rozrodczym lub na używanie prezerwatywy (część 10.4 [Załącznik 4]).
9. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nie oddanie nasienia od chwili wyrażenia świadomej zgody do 30 dni po podaniu dawki.
10. Ujemne wyniki testu na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1 i 2 (anty-HIV-1Ab i anty-HIV-2Ab), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCVAb).
11. Uczestnik zobowiązuje się do powstrzymania się od spożywania soku grejpfrutowego, grejpfrutów i produktów zawierających grejpfruty przez co najmniej 7 dni przed podaniem dawki oraz do czasu Wizyty EOS.

12. Toleruje wkłucie żyły

    W przypadku uczestników z łagodną, ​​umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy dodatkowo spełnić następujące kryteria:

13. Uczestnicy z zaburzeniami czynności nerek powinni być stabilni hemodynamicznie.
14. Rozpoznanie przewlekłej (> 6 miesięcy), stabilnej (brak ostrych epizodów choroby w ciągu ostatnich 2 miesięcy z powodu pogorszenia czynności nerek) niewydolności nerek.

15. Szacowany GFR musi mieścić się w przedziale od:

    1. 15-29 ml/min (ciężka niewydolność nerek) lub
    2. 30-59 ml/min (umiarkowane zaburzenia czynności nerek) lub
    3. 60–89 ml/min (łagodna niewydolność nerek) określona równaniem Cockcrofta-Gaulta podczas wizyty przesiewowej.
16. Stabilne leki towarzyszące przez co najmniej 21 dni przed podaniem dawki i do wizyty EOS.

17. Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) 100–180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) 50–105 mmHg i tętno 60–100 uderzeń na minutę (włącznie), mierzone na tym samym ramieniu, po 5 minutach w pozycji na plecach w badaniu przesiewowym i na linii bazowej.

    W przypadku uczestników z prawidłową czynnością nerek dodatkowo muszą zostać spełnione następujące kryteria:

18. W trakcie badania przesiewowego w historii choroby nie zarejestrowano żadnych chorób istotnych klinicznie.
19. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w badaniu fizykalnym podczas badania przesiewowego i na początku badania.
20. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego.
21. Prawidłowa czynność nerek potwierdzona w badaniu przesiewowym na podstawie oszacowanego klirensu kreatyniny (eCLcr) ≥ 90 ml/min, określonego równaniem Cockcrofta-Gaulta.
22. Waga w granicach ±15% w stosunku do dopasowanego uczestnika(ów) uczestniczącego(ych) w badaniu.
23. Płeć biologiczna dopasowana do dopasowanego uczestnika(ów) włączonego do badania.
24. Wiek w granicach ±10 lat w stosunku do dopasowanego uczestnika(ów) uczestniczącego(ych) w badaniu.

25. Prawidłowe ciśnienie krwi mierzone na tym samym ramieniu, po 5 minutach w pozycji leżącej podczas badania przesiewowego i w punkcie wyjściowym, zdefiniowane jako:

    • SBP 90–140 mmHg, DBP 60–90 mmHg i tętno 60–100 uderzeń na minutę (włącznie) u osób w wieku < 65 lat.
    • SBP 95–160 mmHg, DBP 65–95 mmHg i tętno 60–100 uderzeń na minutę (włącznie) u osób w wieku ≥ 65 lat.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy z prawidłową czynnością nerek oraz uczestnicy z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy spełniają jedno lub więcej z poniższych kryteriów, nie zostaną uznani za kwalifikujących się do udziału w badaniu klinicznym:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń związanych z badaniem; np. niechęć do współpracy, niemożność powrotu na wizytę EOS i nieprawdopodobieństwo ukończenia badania klinicznego.
3. Wszelkie problemy psychologiczne i emocjonalne, wszelkie zaburzenia lub wynikająca z nich terapia, która może unieważnić świadomą zgodę lub ograniczyć zdolność uczestnika do spełnienia wymogów protokołu
4. Nadwrażliwość na rupatadynę, desloratadynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub na produkty lecznicze o podobnej budowie chemicznej w wywiadzie.
5. Historia klinicznie istotnej nietolerancji laktozy, galaktozy lub fruktozy.
6. Każda klinicznie istotna choroba ostra lub przewlekła, która może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub wpłynąć na ważność wyników badania.
7. Żyły nienadające się do nakłucia dożylnego na żadnym ramieniu (np. żyły trudne do zlokalizowania, dostępu lub nakłucia; żyły z tendencją do pękania w trakcie lub po nakłuciu).
8. Udział w innym badaniu klinicznym z lekiem eksperymentalnym w ciągu 2 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed Skriningiem lub w więcej niż 2 badaniach klinicznych w ciągu 1 roku przed Skriningiem.
9. Historia lub obecność klinicznie istotnego obrzęku naczynioruchowego.
10. Spożywanie napojów zawierających kofeinę w ilości przekraczającej 800 mg na dzień (pkt 5.3.2) podczas badania przesiewowego.
11. Konsumpcja nikotyny (np. palenie, plaster nikotynowy, nikotynowa guma do żucia lub papierosy elektroniczne) od 48 godzin przed wartością wyjściową (dzień -1) do wypisu z porodu (dzień 2).

12. Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu w moczu i narkotyków (amfetaminy, benzodiazepiny, kannabinoidy, kokaina i opiaty) w badaniu przesiewowym i na poziomie wyjściowym.

    Uwaga: Pacjenci otrzymujący stabilne leczenie metadonem i benzodiazepinami będą mogli zostać włączeni do badania, nawet jeśli wynik przesiewowego testu przesiewowego moczu na obecność narkotyków będzie pozytywny.

13. Historia przeszczepiania serca, nerek lub wątroby.
14. Historia udaru, przewlekłych napadów padaczkowych lub poważnych zaburzeń neurologicznych.
15. Aktywna złośliwa choroba nowotworowa lub rak (w tym białaczka, chłoniak, czerniak złośliwy) lub choroba mieloproliferacyjna, niezależnie od czasu od leczenia.
16. Przyjmowanie dowolnego suplementu kreatyny od Screening do EOS.

17. Zastosowanie któregokolwiek z poniższych 2 tygodni przed podaniem badanego produktu leczniczego (IMP) lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy:

    1. Leki modyfikujące enzymy, o których wiadomo, że indukują/hamują metabolizm leków w wątrobie (np. azolowe leki przeciwgrzybicze [ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, pozakonazol, worykonazol], antybiotyki makrolidowe [erytromycyna, klarytromycyna], diltiazem, inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), nefazodon, ryfampicyna, fenytoina, deksametazon, troglitazon i barbiturany)
    2. Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, cyzapryd)
    3. Desloratadyna
18. Klinicznie istotne nieprawidłowości w repolaryzacji EKG (QTcF > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet) podczas badania przesiewowego.

19. Utrata 250 ml lub więcej krwi w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

    W przypadku uczestników z łagodną, ​​umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek dodatkowe kryteria nie mogą być spełnione:

20. Wahająca się lub szybko pogarszająca się czynność nerek, na co wskazuje silnie zmienna lub nasilenie klinicznych i/lub laboratoryjnych objawów niewydolności nerek w Okresie Badania Przesiewowego.
21. Uczestnicy wymagający dializy.

22. Historia lub dowody kliniczne jakiejkolwiek choroby (z wyjątkiem zaburzeń czynności nerek) i (lub) istnienie jakiegokolwiek stanu chirurgicznego lub medycznego, który może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie rupatadyny i (lub) możliwość ukończenia badania.

    W przypadku uczestników z prawidłową czynnością nerek dodatkowe kryteria nie mogą być spełnione:

23. Historia lub obecność klinicznie istotnej nieprawidłowości w jakimkolwiek układzie narządów, która powoduje niesprawność, wymaga hospitalizacji lub w opinii badacza powoduje, że uczestnik nie kwalifikuje się do włączenia do badania.
24. Historia lub dowody kliniczne na jakąkolwiek chorobę i (lub) istnienie jakiegokolwiek stanu chirurgicznego lub medycznego, który mógł zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie rupatadyny (dopuszczalne jest wycięcie wyrostka robaczkowego i przepuklina, cholecystektomia nie jest dozwolona).
25. Przyjmowanie wszelkich przepisanych leków (w tym szczepionek), w tym leków dostępnych bez recepty (OTC) (w tym ziół i suplementów diety, takich jak dziurawiec zwyczajny, preparaty homeopatyczne, witaminy i minerały), które mogą mieć wpływ na wynik badania według oceny Badacz, w ciągu 14 dni przed podaniem IMP lub w okresie krótszym niż 5-krotność okresu półtrwania tego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy (z wyłączeniem środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej).