Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Nor)Clozapinekinetiek en bijwerkingen bij therapieresistente schizofrenie en de optimale bemonsteringstijd voor therapeutische geneesmiddelenmonitoring (COTTONS)

24 december 2024 bijgewerkt door: GGZ Noord-Holland-Noord

Clozapine optimale timing voor optimale monitoring en bijwerkingen

Het doel van deze observationele studie is om beter te begrijpen hoe de behandeling met clozapine kan worden aangepast wat betreft het minimaliseren van bijwerkingen en het optimaliseren van de werkzaamheid en monitoring. Allereerst onderzoeken we hoe clozapine in de lever wordt afgebroken tot norclozapine en hoe zowel clozapine als norclozapine de bijwerkingen beïnvloeden. Om dit metabolisatieproces in de lever te onderzoeken, beoordelen we de ontstekingsniveaus in het bloed, die de omzetting van clozapine in norclozapine remmen. Daarnaast meten we verschillende factoren die verband houden met de lichamelijke gezondheid, zoals bloedsuikerspiegel, cholesterol, gewicht, tailleomtrek, bloeddruk en hartslag. We onderzoeken de rol van hormonen, zoals cortisol, een stresshormoon dat de stofwisseling en het stressniveau beïnvloedt. We onderzoeken aminozuren, de bouwstenen van eiwitten, en specifieke delen van DNA die de stofwisseling van clozapine beïnvloeden. Daarnaast onderzoeken wij of 12 uur na inname een goed gekozen tijdstip is waarop de hoeveelheid clozapine in het bloed wordt gemeten bij inname éénmaal daags en tweemaal daags. Ten slotte beoordelen we specifieke bijwerkingen van clozapine – met speciale aandacht voor de ontlasting – en de ernst van de psychiatrische symptomen bij patiënten met therapieresistente schizofreniespectrumstoornissen.

Studie Overzicht

Toestand

Nog niet aan het werven

Conditie

Gedetailleerde beschrijving

Reden:

Therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM) is essentieel voor clozapine en kan de therapeutische resultaten verbeteren en bijwerkingen minimaliseren. Tot nu toe is het onderzoek naar de concentraties van (nor)clozapine en hun verband met metabolische bijwerkingen beperkt en niet doorslaggevend. Helaas is er onvoldoende bekend over individuele risicofactoren voor het ontwikkelen van metabole bijwerkingen om de behandeling met clozapine te kunnen personaliseren. Het zou wenselijk zijn om op een andere manier te kunnen voorspellen welke gebruikers van clozapine een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van ernstige bijwerkingen. De huidige richtlijnen zijn gebaseerd op beperkt bewijsmateriaal, wat mogelijk kan leiden tot inconsistente of suboptimale monitoring en beheer.

Objectief:

Het primaire doel is het evalueren van de correlatie tussen de kinetiek van (nor)clozapine en de serumspiegel HbA1c. Secundaire doelstellingen zijn onder meer het valideren van een bestaand farmacokinetisch populatiemodel, het beoordelen van de validiteit van de huidige 12-uurs bemonsteringspraktijk na inname, het bepalen van het optimale bemonsteringsvenster voor eenmaal daagse clozapine TDM en het beoordelen van de correlatie van andere metabolische en meerdere laboratoriumparameters en de invloed van demografische en klinische parameters over de farmacokinetiek en -dynamiek van clozapine en norclozapine.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Geschat)

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Naam: Selene Veerman, MD, PhD
Telefoonnummer: +31623993164
E-mail: s.veerman@ggz-nhn.nl

Studie Contact Back-up

Naam: Jan Bogers, MD
Telefoonnummer: +31613731329
E-mail: j.bogers@rivierduinen.nl

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

Volwassen
Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

De populatie omvat volwassen patiënten (leeftijd tussen 18 en 70 jaar) met therapieresistente schizofrenie of schizoaffectieve stoornis, behandeld met oraal, één- of tweemaal daags clozapine. Er zullen gegevens worden verzameld bij GGZ-NHN. Alle patiënten zijn behandeld met clozapine als onderdeel van de standaardzorg en routinematig bemonsterd als onderdeel van de standaardzorg.

Beschrijving

Inclusiecriteria:

Standaardbehandeling van een stabiele, orale dosis clozapine gedurende minimaal één week (bij steady state).
Leeftijd tussen 18-70 jaar.
Geregistreerd tijdstip van inname, bemonsteringstijd en dosering.
Geregistreerde rookstatus (ja/nee).
Minimaal twee monsters in de eliminatiefase van clozapine waarbij zowel clozapine als norclozapine worden gemeten.
Meting van het aantal witte bloedcellen minstens elke drie maanden of vaker.
Routinematige metabolische screening uitgevoerd op het moment van inclusie.
Proefpersonen moeten de onderzoeksinformatie en -procedures kunnen begrijpen en geïnformeerde toestemming kunnen geven. Wanneer wilsonbekwame proefpersonen niet op betrouwbare wijze in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven, moeten hun wettelijke vertegenwoordigers geïnformeerde toestemming geven op voorwaarde dat deze proefpersonen bereid zijn deel te nemen.

Uitsluitingscriteria:

Zwangerschap.
Maligniteit of behandeling met immunosuppressiva.
Monsters waarbij het stoppen, starten of veranderen van de dosering van co-medicatie die een interactie aangaat (zoals valproïnezuur, gemfibrozil, fluvoxamine, omeprazol en cyclische orale anticonceptiva [21 aan, 7 dagen vrij]) of veranderingen in het gebruik van tabaksbevattende producten plaatsvonden binnen zeven dagen voorafgaand aan de behandeling. tot bloedafname (21, 28, 34, 35).
Acute ontsteking, infectie of monsters kort na intoxicatie. Als deze informatie onbekend is, kan deze worden afgeleid door een grote onverwachte verandering in niveaus vergeleken met eerdere of beoogde niveaus.
Niet bemonsterd bij Starlet (bloedafnamelocatie) of bemonsterd via opgedroogde bloedvlek
Onbekende status van roken (inclusief vapen).
Onbekend tijdstip van inname van clozapine.
Onbekend tijdstip van bloedafname.
Als er geen geïnformeerde toestemming is verkregen door de patiënt of door een wettelijke vertegenwoordiger bij een geestelijk gehandicapte patiënt, d.w.z. een handelingsonbekwame volwassene.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Aantal groepen / cohorten

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Volwassen patiënten met therapieresistente schizofreniespectrumstoornissen die clozapine krijgen. Volwassen patiënten (leeftijd tussen 18 en 70 jaar) met therapieresistente schizofrenie of schizoaffectieve stoornis, behandeld met oraal, één- of tweemaal daags clozapine.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat	Maatregel Beschrijving	Tijdsspanne
Correlatie tussen serumspiegel HbA1c en (nor)clozapineconcentraties en ratio. Tijdsspanne: Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).	Beoordeeld met behulp van een PK-PD-omzetmodel.	Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat	Maatregel Beschrijving	Tijdsspanne
Validatie van een bestaand farmacokinetisch populatiemodel, beoordeling van de validiteit van de huidige bemonsteringspraktijk van 12 uur na inname, bepaling van het optimale bemonsteringsvenster voor eenmaal daagse clozapine TDM. Tijdsspanne: Voor het secundaire eindpunt betreffende de bemonsteringstijden worden retrospectieve gegevens verzameld van 01-02-2024 tot en met 01-02-2025.	De voorspellende prestaties van het model van Beex et al. (2023) voor onze populatie zal worden beoordeeld door middel van berekeningen van de voorspellingsfout voor elke waarneming, evenals de root mean square error om de algehele voorspellingsnauwkeurigheid te meten. 2. Percentage verschil in de mediane concentraties van clozapine en norclozapine voorspeld 10, 11, 13 en 14 uur na inname (gebaseerd op klinische monsters) vergeleken met de mediane concentraties op het huidige referentiebemonsteringstijdstip van 12 uur na inname. 3. Percentage verschil in clozapine- en norclozapineconcentraties gebaseerd op verschillende bemonsteringstijden over gehele concentratie-tijdprofielen om het optimale bemonsteringstijdstip of -venster binnen het huidige therapeutische venster van 350-700 μg/l te identificeren.	Voor het secundaire eindpunt betreffende de bemonsteringstijden worden retrospectieve gegevens verzameld van 01-02-2024 tot en met 01-02-2025.
De geldigheid van de huidige bemonsteringspraktijk van 12 uur na de intake. Tijdsspanne: Voor het secundaire eindpunt betreffende de bemonsteringstijden worden retrospectieve gegevens verzameld van 01-02-2024 tot en met 01-02-2025.	Het procentuele verschil in de mediane concentraties van clozapine en norclozapine voorspelde 10, 11, 13 en 14 uur na inname (gebaseerd op klinische monsters) vergeleken met de mediane concentraties op het huidige referentiebemonsteringstijdstip van 12 uur na inname.	Voor het secundaire eindpunt betreffende de bemonsteringstijden worden retrospectieve gegevens verzameld van 01-02-2024 tot en met 01-02-2025.
Het optimale bemonsteringsvenster voor eenmaal daagse monitoring van therapeutische geneesmiddelen met clozapine. Tijdsspanne: Voor het secundaire eindpunt betreffende de bemonsteringstijden worden retrospectieve gegevens verzameld van 01-02-2024 tot en met 01-02-2025.	Percentage verschil in clozapine- en norclozapineconcentraties gebaseerd op verschillende bemonsteringstijden over volledige concentratie-tijdprofielen om het optimale bemonsteringstijdstip of -venster binnen het huidige therapeutische venster van 350-700 μg/l te identificeren.	Voor het secundaire eindpunt betreffende de bemonsteringstijden worden retrospectieve gegevens verzameld van 01-02-2024 tot en met 01-02-2025.
De invloed van demografische en klinische parameters op de farmacokinetiek en -dynamiek van clozapine en norclozapine. Tijdsspanne: Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).	Effect van covariabelen op de farmacokinetiek van clozapine, de metaboliet norclozapine (en de clozapine/norclozapine-ratio). Covariabelen die onderzocht moeten worden zijn onder meer: leeftijd, oestradiol, comedicatie (bijv. fluvoxamine), etniciteit, farmacogenetica, rookgedrag, ontstekingsmarkers, fenylalanine en tyrosine.	Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).
De correlatie van andere metabolische en meerdere laboratoriumparameters op de farmacokinetiek en -dynamiek van clozapine en norclozapine. Tijdsspanne: Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).	Correlatie tussen andere metabolische parameters (zoals nuchtere glucose, insuline, HOMA-IR, triglyceriden, HDL, LDL, totaal cholesterol, BMI, buikomtrek, bloeddruk en hartslag).	Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).
Correlatie tussen het absolute aantal neutrofielen (ANC) en het totale aantal witte bloedcellen (WCC) en de (nor)clozapineconcentraties en -ratio. Tijdsspanne: Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).	De correlatie tussen ANC en TWC en de (nor)clozapineconcentraties en -ratio zal worden beoordeeld met behulp van een PK-PD-turn-over-model.	Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).
Correlatie tussen algemene bijwerkingen van clozapine en de (nor)clozapineconcentraties en -ratio. Tijdsspanne: Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).	De correlatie tussen de Glasgow Antipsychotic Side-effect Scale (GASS-C) en de (nor)clozapineconcentraties en -ratio zal worden beoordeeld met behulp van een PK-PD turn-over-model.	Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).
Correlatie tussen constipatie en de (nor)clozapineconcentraties en ratio. Tijdsspanne: Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).	De correlatie tussen de Bristol Stool Form Scale (BSFS) en de (nor)clozapineconcentraties en -ratio zal worden beoordeeld met behulp van een PK-PD-turn-over-model.	Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).
Correlatie tussen symptomen van schizofrenie en de (nor)clozapineconcentraties en ratio. Tijdsspanne: Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).	De correlatie tussen de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS-6) en de (nor)clozapineconcentraties en -ratio zal worden beoordeeld met behulp van een PK-PD-turnover-model.	Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).
Het effect van cortisolconcentratie en genetica op de correlatie van (nor)clozapineconcentraties en/of ratio op de metabole markers. Tijdsspanne: Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).	De invloed van cortisolconcentratie en genetica op (nor)clozapineconcentraties en/of verhouding op de metabole markers.	Van iedere patiënt wordt twee jaar follow-up verzameld (tot maximaal 01-12-2027).

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

GGZ Noord-Holland-Noord

Onderzoekers

Hoofdonderzoeker: Paul Bank, PharmD, PhD, North West Clinics

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

23 december 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

1 december 2027

Studie voltooiing (Geschat)

1 december 2027

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

19 december 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria