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Nor)Cinetica della clozapina ed effetti collaterali nella schizofrenia resistente alla terapia e tempo di campionamento ottimale per il monitoraggio terapeutico dei farmaci (COTTONS)

24 dicembre 2024 aggiornato da: GGZ Noord-Holland-Noord

Clozapina OpTimal Timing per un monitoraggio ottimale ed effetti collaterali

L'obiettivo di questo studio osservazionale è comprendere meglio come il trattamento con clozapina possa essere personalizzato per quanto riguarda la minimizzazione degli effetti collaterali e l'ottimizzazione dell'efficacia e del monitoraggio. In primo luogo, esaminiamo come la clozapina viene scomposta in norclozapina nel fegato e come sia la clozapina che la norclozapina influiscono sugli effetti collaterali. Per esaminare questo processo di metabolizzazione nel fegato valutiamo i livelli di infiammazione nel sangue, che inibiscono la conversione della clozapina in norclozapina. Inoltre, misuriamo diversi fattori legati alla salute fisica, come la glicemia, il colesterolo, il peso, la circonferenza della vita, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Investighiamo il ruolo degli ormoni, come il cortisolo, un ormone dello stress che influenza il metabolismo e i livelli di stress. Esaminiamo gli aminoacidi, che sono gli elementi costitutivi delle proteine, e parti specifiche del DNA che influenzano il metabolismo della clozapina. Inoltre, indagheremo se 12 ore dopo l'ingestione sia un momento opportuno in cui misurare la quantità di clozapina nel sangue in caso di ingestione una volta al giorno e due volte al giorno. Infine, valutiamo gli effetti collaterali specifici della clozapina - con particolare attenzione alle feci - e la gravità dei sintomi psichiatrici nei pazienti con disturbi dello spettro schizofrenico resistenti alla terapia.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Descrizione dettagliata

Motivazione:

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) è essenziale per la clozapina e può migliorare i risultati terapeutici e minimizzare gli effetti collaterali. Al momento, la ricerca sulle concentrazioni di (nor)clozapina e la loro associazione con gli effetti collaterali metabolici è limitata e inconcludente. Sfortunatamente, non si sa abbastanza sui fattori di rischio individuali per lo sviluppo di effetti collaterali metabolici per personalizzare il trattamento con clozapina. Sarebbe auspicabile avere un altro modo per prevedere quali utilizzatori di clozapina corrono un rischio maggiore di sviluppare effetti collaterali gravi. Le attuali linee guida si basano su prove limitate, il che potrebbe comportare un monitoraggio e una gestione incoerenti o non ottimali.

Obiettivo:

L'obiettivo primario è valutare la correlazione tra la cinetica della (nor)clozapina e il livello sierico di HbA1c. Gli obiettivi secondari includono la validazione di un modello farmacocinetico di popolazione esistente, la valutazione della validità dell'attuale pratica di campionamento post-assunzione di 12 ore, la determinazione della finestra di campionamento ottimale per la clozapina TDM una volta al giorno e la valutazione della correlazione di altri parametri metabolici e di laboratorio multipli e dell'influenza di parametri demografici e clinici sulla farmacocinetica e dinamica della clozapina e della norclozapina.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Stimato)

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Nome: Selene Veerman, MD, PhD
Numero di telefono: +31623993164
Email: s.veerman@ggz-nhn.nl

Backup dei contatti dello studio

Nome: Jan Bogers, MD
Numero di telefono: +31613731329
Email: j.bogers@rivierduinen.nl

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Adulto
Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

La popolazione comprende pazienti adulti (di età compresa tra 18 e 70 anni) con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo resistente al trattamento, trattati con clozapina orale, una o due volte al giorno. I dati verranno raccolti dall'organizzazione per la salute mentale GGZ-NHN. Tutti i pazienti sono stati trattati con clozapina come parte della cura standard, nonché sottoposti a campionamento di routine come parte della cura standard.

Descrizione

Criteri di inclusione:

Trattamento standard con una dose orale stabile di clozapina per almeno una settimana (allo stato stazionario).
Età compresa tra 18 e 70 anni.
Orario registrato di assunzione, tempo di campionamento e dosaggio.
Stato di fumatore registrato (sì/no).
Almeno due campioni nella fase di eliminazione della clozapina in cui sono state misurate sia la clozapina che la norclozapina.
Misurazione della conta dei globuli bianchi almeno ogni tre mesi o più spesso.
Screening metabolico di routine eseguito al momento dell'inclusione.
I soggetti dovrebbero essere in grado di comprendere le informazioni e le procedure dello studio e dare il consenso informato o, quando i soggetti incapaci non sono in grado di dare un consenso informato in modo affidabile, i loro rappresentanti legali dovrebbero dare il consenso informato a condizione che questi soggetti siano disposti a partecipare.

Criteri di esclusione:

Gravidanza.
Tumori maligni o trattamento con farmaci immunosoppressori.
Campioni in cui si sono verificati l'interruzione, l'inizio o la modifica della dose di farmaci concomitanti interagenti (come acido valproico, gemfibrozil, fluvoxamina, omeprazolo e contraccettivi orali ciclici [21 sì, 7 giorni no]) o cambiamenti nell'uso di prodotti contenenti tabacco nei sette giorni precedenti al prelievo di sangue (21, 28, 34, 35).
Infiammazione acuta, infezione o campioni subito dopo l'intossicazione. Nel caso in cui queste informazioni siano sconosciute, potrebbero essere derivate da un grande cambiamento imprevisto nei livelli rispetto ai livelli precedenti o target.
Non campionato presso Starlet (sito di raccolta del sangue) o campionato tramite macchia di sangue essiccato
Stato sconosciuto del fumo (incluso lo svapo).
Orario di assunzione della clozapina sconosciuto.
Orario sconosciuto del prelievo di sangue.
Se il consenso informato non viene ottenuto dal paziente o da un rappresentante legale in un paziente mentalmente incapace, cioè un adulto legalmente incapace.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Numero di gruppi/coorti

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Pazienti adulti con disturbi dello spettro schizofrenico resistenti al trattamento trattati con clozapina. Pazienti adulti (età compresa tra 18 e 70 anni) con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo resistente al trattamento, trattati con clozapina orale, una o due volte al giorno.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato	Misura Descrizione	Lasso di tempo
Correlazione tra il livello sierico di HbA1c e le concentrazioni e il rapporto di (nor)clozapina. Lasso di tempo: Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).	Valutato utilizzando un modello di turn over PK-PD.	Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato	Misura Descrizione	Lasso di tempo
Validazione di un modello farmacocinetico di popolazione esistente, valutazione della validità dell'attuale pratica di campionamento post-assunzione di 12 ore, determinazione della finestra di campionamento ottimale per clozapina TDM una volta al giorno. Lasso di tempo: Per l'endpoint secondario relativo ai tempi di campionamento, i dati retrospettivi saranno raccolti dal 01-02-2024 al 01-02-2025.	Le prestazioni predittive del modello di Beex et al. (2023) per la nostra popolazione sarà valutato attraverso il calcolo dell'errore di previsione per ciascuna osservazione e dell'errore quadratico medio per misurare l'accuratezza complessiva della previsione. 2. Differenza percentuale nelle concentrazioni mediane di clozapina e norclozapina previste 10, 11, 13 e 14 ore dopo l'assunzione (sulla base di campioni clinici) rispetto alle concentrazioni mediane all'attuale tempo di campionamento di riferimento di 12 ore dopo l'assunzione. 3. Differenza percentuale nelle concentrazioni di clozapina e norclozapina basata su diversi tempi di campionamento su interi profili concentrazione-tempo per identificare il tempo o la finestra di campionamento ottimale all'interno dell'attuale finestra terapeutica di 350-700 μg/L.	Per l'endpoint secondario relativo ai tempi di campionamento, i dati retrospettivi saranno raccolti dal 01-02-2024 al 01-02-2025.
La validità dell’attuale pratica di campionamento post-assunzione di 12 ore. Lasso di tempo: Per l'endpoint secondario relativo ai tempi di campionamento, i dati retrospettivi saranno raccolti dal 01-02-2024 al 01-02-2025.	Differenza percentuale nelle concentrazioni mediane di clozapina e norclozapina previste 10, 11, 13 e 14 ore dopo l'assunzione (sulla base di campioni clinici) rispetto alle concentrazioni mediane all'attuale tempo di campionamento di riferimento di 12 ore dopo l'assunzione.	Per l'endpoint secondario relativo ai tempi di campionamento, i dati retrospettivi saranno raccolti dal 01-02-2024 al 01-02-2025.
La finestra di campionamento ottimale per il monitoraggio del farmaco terapeutico con clozapina una volta al giorno. Lasso di tempo: Per l'endpoint secondario relativo ai tempi di campionamento, i dati retrospettivi saranno raccolti dal 01-02-2024 al 01-02-2025.	Differenza percentuale nelle concentrazioni di clozapina e norclozapina basata su diversi tempi di campionamento su interi profili concentrazione-tempo per identificare il tempo o la finestra di campionamento ottimale all'interno dell'attuale finestra terapeutica di 350-700 μg/L.	Per l'endpoint secondario relativo ai tempi di campionamento, i dati retrospettivi saranno raccolti dal 01-02-2024 al 01-02-2025.
L'influenza dei parametri demografici e clinici sulla farmacocinetica e sulla dinamica della clozapina e della norclozapina. Lasso di tempo: Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).	Effetto delle covariate sulla farmacocinetica della clozapina, del metabolita norclozapina (e del rapporto clozapina/norclozapina). Le covariate da studiare includono: età, estradiolo, terapia concomitante (ad es. fluvoxamina), etnia, farmacogenetica, comportamento al fumo, marcatori di infiammazione, fenilalanina e tirosina.	Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).
La correlazione di altri parametri metabolici e multipli di laboratorio sulla farmacocinetica e sulla dinamica della clozapina e della norclozapina. Lasso di tempo: Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).	Correlazione tra altri parametri metabolici (come glucosio a digiuno, insulina, HOMA-IR, trigliceridi, HDL, LDL, colesterolo totale, BMI, circonferenza addominale, pressione arteriosa e frequenza cardiaca).	Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).
Correlazione tra la conta assoluta dei neutrofili (ANC) e la conta totale dei globuli bianchi (WCC) e le concentrazioni e il rapporto di (nor) clozapina. Lasso di tempo: Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).	La correlazione tra ANC e TWC e le concentrazioni e il rapporto di (nor)clozapina saranno valutati utilizzando un modello di turn over PK-PD.	Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).
Correlazione tra gli effetti collaterali generali della clozapina e le concentrazioni e il rapporto di (nor) clozapina. Lasso di tempo: Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).	La correlazione tra la Glasgow Antipsychotic Side-effect Scale (GASS-C) e le concentrazioni e il rapporto di (nor) clozapina sarà valutata utilizzando un modello di turn over PK-PD.	Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).
Correlazione tra costipazione e concentrazioni e rapporto di (nor) clozapina. Lasso di tempo: Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).	La correlazione tra la Bristol Stool Form Scale (BSFS) e le concentrazioni e il rapporto di (nor)clozapina sarà valutata utilizzando un modello di turn over PK-PD.	Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).
Correlazione tra i sintomi della schizofrenia e le concentrazioni e il rapporto di (nor) clozapina. Lasso di tempo: Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).	La correlazione tra la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS-6) e le concentrazioni e il rapporto di (nor) clozapina sarà valutata utilizzando un modello di turn over PK-PD.	Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).
L'effetto della concentrazione di cortisolo e della genetica sulla correlazione delle concentrazioni e/o del rapporto di (nor) clozapina sui marcatori metabolici. Lasso di tempo: Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).	L'influenza della concentrazione di cortisolo e della genetica sulle concentrazioni di (nor) clozapina e/o sul rapporto sui marcatori metabolici.	Per ogni paziente verranno raccolti due anni di follow-up (fino ad un massimo del 01-12-2027).

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

GGZ Noord-Holland-Noord

Investigatori

Investigatore principale: Paul Bank, PharmD, PhD, North West Clinics

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

23 dicembre 2024

Completamento primario (Stimato)

1 dicembre 2027

Completamento dello studio (Stimato)

1 dicembre 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

19 dicembre 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità