Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Нор) Кинетика и побочные эффекты клозапина при резистентной к терапии шизофрении и оптимальное время отбора проб для терапевтического лекарственного мониторинга (COTTONS)

24 декабря 2024 г. обновлено: GGZ Noord-Holland-Noord

Клозапин Оптимальное время для оптимального мониторинга и побочных эффектов

Цель этого наблюдательного исследования — лучше понять, как можно адаптировать лечение клозапином с точки зрения минимизации побочных эффектов и оптимизации эффективности и мониторинга. Во-первых, мы исследуем, как клозапин расщепляется в печени на норклозапин и как клозапин и норклозапин влияют на побочные эффекты. Чтобы изучить этот процесс метаболизма в печени, мы оцениваем уровни воспаления в крови, которые ингибируют превращение клозапина в норклозапин. Кроме того, мы измеряем различные факторы, связанные с физическим здоровьем, такие как уровень сахара в крови, холестерин, вес, окружность талии, артериальное давление и частота сердечных сокращений. Мы исследуем роль гормонов, таких как кортизол, гормон стресса, который влияет на обмен веществ и уровень стресса. Мы изучаем аминокислоты, которые являются строительными блоками белков, и определенные части ДНК, которые влияют на метаболизм клозапина. Кроме того, мы выясняем, являются ли 12 часов после приема правильно выбранным временем для измерения количества клозапина в крови при приеме внутрь один раз в день и два раза в день. Наконец, мы оцениваем специфические побочные эффекты клозапина, уделяя особое внимание стулу, и тяжесть психиатрических симптомов у пациентов с резистентными к терапии расстройствами шизофренического спектра.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Подробное описание

Обоснование:

Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) имеет важное значение для клозапина и может улучшить терапевтические результаты и минимизировать побочные эффекты. На данный момент исследования концентраций (нор)клозапина и их связи с метаболическими побочными эффектами ограничены и неубедительны. К сожалению, недостаточно известно об отдельных факторах риска развития метаболических побочных эффектов, чтобы персонализировать лечение клозапином. Было бы желательно иметь другой способ прогнозировать, какие пользователи клозапина подвергаются повышенному риску развития серьезных побочных эффектов. Текущие рекомендации основаны на ограниченных доказательствах, что потенциально может привести к непоследовательному или неоптимальному мониторингу и лечению.

Цель:

Основная цель — оценить корреляцию между кинетикой (нор)клозапина и уровнем HbA1c в сыворотке. Вторичные цели включают валидацию существующей популяционной фармакокинетической модели, оценку обоснованности текущей практики отбора проб через 12 часов после приема, определение оптимального окна отбора проб для TDM клозапина один раз в день, а также оценку корреляции других метаболических и многочисленных лабораторных параметров и влияния демографические и клинические параметры фармакокинетики и динамики клозапина и норклозапина.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Имя: Selene Veerman, MD, PhD
Номер телефона: +31623993164
Электронная почта: s.veerman@ggz-nhn.nl

Учебное резервное копирование контактов

Имя: Jan Bogers, MD
Номер телефона: +31613731329
Электронная почта: j.bogers@rivierduinen.nl

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Взрослый
Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Популяция включает взрослых пациентов (в возрасте от 18 до 70 лет) с резистентной к лечению шизофренией или шизоаффективным расстройством, получающих пероральный клозапин один или два раза в день. Данные будут собраны в психиатрической организации GGZ-NHN. Все пациенты получали клозапин в рамках стандартного лечения, а также регулярно брали пробы в рамках стандартного лечения.

Описание

Критерии включения:

Стандартное лечение стабильной пероральной дозой клозапина в течение как минимум одной недели (в равновесном состоянии).
Возраст от 18-70 лет.
Зарегистрировано время приема, а также время отбора проб и дозировка.
Зарегистрированный статус курения (да/нет).
По крайней мере, в двух образцах в фазе выведения клозапина измерялись как клозапин, так и норклозапин.
Измерение количества лейкоцитов не реже одного раза в три месяца или чаще.
Рутинный метаболический скрининг проводится в момент включения.
Субъекты должны быть в состоянии понять информацию и процедуры исследования и дать информированное согласие, а если недееспособные субъекты не могут надежно дать информированное согласие, их законные представители должны дать информированное согласие при условии, что эти субъекты желают участвовать.

Критерии исключения:

Беременность.
Злокачественное новообразование или лечение иммунодепрессантами.
Образцы, в которых прекращение, начало или изменение дозы взаимодействующих сопутствующих препаратов (таких как вальпроевая кислота, гемфиброзил, флувоксамин, омепразол и циклические пероральные контрацептивы [21 прием, 7 дней перерыва]) или изменения в употреблении табакосодержащих продуктов произошли в течение семи дней до этого. к забору крови (21, 28, 34, 35).
Острое воспаление, инфекция или пробы вскоре после интоксикации. В случае, если эта информация неизвестна, она может быть получена в результате значительного неожиданного изменения уровней по сравнению с предыдущими или целевыми уровнями.
Пробы не берутся в «Старлет» (пункт сбора крови) и не берутся по высохшим каплям крови.
Неизвестный статус курения (включая вейпинг).
Время приема клозапина неизвестно.
Неизвестно время забора крови.
Если информированное согласие не получено пациентом или законным представителем психически недееспособного пациента, то есть недееспособного взрослого человека.

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Количество групп / когорт

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Взрослые пациенты с резистентными к лечению расстройствами шизофренического спектра, получающие клозапин. Взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 70 лет) с резистентной к лечению шизофренией или шизоаффективным расстройством, получающие пероральный клозапин один или два раза в день.

Группа / когорта

Взрослые пациенты с резистентными к лечению расстройствами шизофренического спектра, получающие клозапин.

Взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 70 лет) с резистентной к лечению шизофренией или шизоаффективным расстройством, получающие пероральный клозапин один или два раза в день.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Корреляция между уровнем HbA1c в сыворотке крови и концентрацией и соотношением (нор) клозапина. Временное ограничение: Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).	Оценивается с использованием модели оборота ПК-ПД.	Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).

Вторичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Валидация существующей популяционной фармакокинетической модели, оценка обоснованности существующей практики отбора проб через 12 часов после приема, определение оптимального окна отбора проб для TDM клозапина один раз в день. Временное ограничение: Для вторичной конечной точки, относящейся к выборке времени, ретроспективные данные будут собраны с 01 февраля 2024 г. по 01 февраля 2025 г.	Прогнозирующая эффективность модели Beex et al. (2023) для нашей популяции будет оцениваться посредством расчета ошибки прогноза для каждого наблюдения, а также среднеквадратической ошибки для измерения общей точности прогноза. 2. Процентная разница в средних концентрациях клозапина и норклозапина, прогнозируемых через 10, 11, 13 и 14 часов после приема (на основе клинических образцов), по сравнению со средними концентрациями при текущем эталонном времени отбора проб, составляющем 12 часов после приема. 3. Процентная разница в концентрациях клозапина и норклозапина, основанная на разном времени отбора проб для всех профилей концентрации-времени, для определения оптимального времени или окна отбора проб в рамках текущего терапевтического окна 350-700 мкг/л.	Для вторичной конечной точки, относящейся к выборке времени, ретроспективные данные будут собраны с 01 февраля 2024 г. по 01 февраля 2025 г.
Обоснованность существующей 12-часовой практики отбора проб после приема. Временное ограничение: Для вторичной конечной точки, относящейся к выборке времени, ретроспективные данные будут собраны с 01 февраля 2024 г. по 01 февраля 2025 г.	Процентная разница в средних концентрациях клозапина и норклозапина прогнозировала через 10, 11, 13 и 14 часов после приема (на основе клинических образцов) по сравнению со средними концентрациями при текущем эталонном времени отбора проб, составляющем 12 часов после приема.	Для вторичной конечной точки, относящейся к выборке времени, ретроспективные данные будут собраны с 01 февраля 2024 г. по 01 февраля 2025 г.
Оптимальное окно отбора проб для мониторинга терапевтического препарата клозапина один раз в день. Временное ограничение: Для вторичной конечной точки, относящейся к выборке времени, ретроспективные данные будут собраны с 01 февраля 2024 г. по 01 февраля 2025 г.	Процентная разница в концентрациях клозапина и норклозапина основана на разном времени отбора проб для всех профилей концентрации-времени для определения оптимального времени или окна отбора проб в рамках текущего терапевтического окна 350–700 мкг/л.	Для вторичной конечной точки, относящейся к выборке времени, ретроспективные данные будут собраны с 01 февраля 2024 г. по 01 февраля 2025 г.
Влияние демографических и клинических параметров на фармакокинетику и динамику клозапина и норклозапина. Временное ограничение: Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).	Влияние ковариат на фармакокинетику клозапина, метаболита норклозапина (и соотношение клозапин/норклозапин). Ковариаты, подлежащие изучению, включают: возраст, эстрадиол, сопутствующие заболевания (например, флувоксамин), этническая принадлежность, фармакогенетика, курение, маркеры воспаления, фенилаланин и тирозин.	Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).
Корреляция других метаболических и многочисленных лабораторных показателей на фармакокинетику и динамику клозапина и норклозапина. Временное ограничение: Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).	Корреляция между другими метаболическими параметрами (такими как уровень глюкозы натощак, инсулин, HOMA-IR, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП, общий холестерин, ИМТ, окружность живота, артериальное давление и частота сердечных сокращений).	Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).
Корреляция между абсолютным количеством нейтрофилов (ANC) и общим количеством лейкоцитов (WCC), а также концентрацией и соотношением (нор) клозапина. Временное ограничение: Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).	Корреляция между ANC и TWC, а также концентрациями и соотношением (нор)клозапина будет оцениваться с использованием модели оборота PK-PD.	Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).
Корреляция между общими побочными эффектами клозапина и концентрациями и соотношением (нор) клозапина. Временное ограничение: Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).	Корреляция между Шкалой побочных эффектов антипсихотических препаратов Глазго (GASS-C) и концентрациями и соотношением (нор)клозапина будет оцениваться с использованием модели переворота PK-PD.	Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).
Корреляция между запором и концентрациями и соотношением (нор) клозапина. Временное ограничение: Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).	Корреляция между Бристольской шкалой формы стула (BSFS) и концентрациями и соотношением (нор) клозапина будет оцениваться с использованием модели оборота PK-PD.	Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).
Корреляция между симптомами шизофрении и концентрациями и соотношением (нор) клозапина. Временное ограничение: Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).	Корреляция между шкалой положительного и отрицательного синдрома (PANSS-6) и концентрациями и соотношением (нор)клозапина будет оцениваться с использованием модели оборота PK-PD.	Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).
Влияние концентрации кортизола и генетики на корреляцию концентраций (нор)клозапина и/или соотношения метаболических маркеров. Временное ограничение: Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).	Влияние концентрации кортизола и генетики на концентрацию (нор)клозапина и/или соотношение метаболических маркеров.	Для каждого пациента будет собрано два года наблюдения (максимум до 12.01.2027).

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

GGZ Noord-Holland-Noord

Следователи

Главный следователь: Paul Bank, PharmD, PhD, North West Clinics

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

23 декабря 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 декабря 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества