Nor) Cinética y efectos secundarios de la clozapina en la esquizofrenia resistente a la terapia y el momento óptimo de muestreo para la monitorización terapéutica de fármacos (COTTONS)
24 de diciembre de 2024 actualizado por: GGZ Noord-Holland-Noord
Clozapina: Momento óptimo para un seguimiento óptimo y efectos secundarios
El objetivo de este estudio observacional es comprender mejor cómo se puede adaptar el tratamiento con clozapina para minimizar los efectos secundarios y optimizar la eficacia y el seguimiento.
En primer lugar, examinamos cómo la clozapina se descompone en norclozapina en el hígado y cómo tanto la clozapina como la norclozapina afectan los efectos secundarios.
Para examinar este proceso de metabolización en el hígado, evaluamos los niveles de inflamación en la sangre, que inhiben la conversión de clozapina en norclozapina.
Además, medimos diversos factores relacionados con la salud física, como el azúcar en sangre, el colesterol, el peso, la circunferencia de la cintura, la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
Investigamos el papel de las hormonas, como el cortisol, una hormona del estrés que afecta el metabolismo y los niveles de estrés.
Examinamos los aminoácidos, que son componentes básicos de las proteínas, y partes específicas del ADN que influyen en el metabolismo de la clozapina.
Además, investigamos si 12 horas después de la ingestión es un momento bien elegido en el que se mide la cantidad de clozapina en sangre en caso de ingestión una vez al día y dos veces al día.
Finalmente, evaluamos los efectos secundarios específicos de la clozapina, con especial atención a las heces, y la gravedad de los síntomas psiquiátricos en pacientes con trastornos del espectro de la esquizofrenia resistentes al tratamiento.
Descripción general del estudio
Estado
Aún no reclutando
Condiciones
- Efectos secundarios cardiovasculares de la clozapina
- Neutropenia debida a clozapina
- Efectos secundarios generales de la clozapina
- Estreñimiento debido a la clozapina
- Síntomas de la esquizofrenia
- Tiempo óptimo de muestreo de sangre para clozapina en pacientes que reciben clozapina una y dos veces al día
- Concentraciones plasmáticas de clozapina y norclozapina
Descripción detallada
Razón fundamental:
La monitorización terapéutica de fármacos (TDM) es esencial para la clozapina y puede mejorar los resultados terapéuticos y minimizar los efectos secundarios. Hasta el momento, la investigación sobre las concentraciones de (nor)clozapina y su asociación con los efectos secundarios metabólicos es limitada y no concluyente. Desafortunadamente, no se sabe lo suficiente sobre los factores de riesgo individuales para desarrollar efectos secundarios metabólicos como para personalizar el tratamiento con clozapina. Sería deseable tener otra forma de predecir qué usuarios de clozapina tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios graves. Las directrices actuales se basan en evidencia limitada, lo que podría dar lugar a un seguimiento y tratamiento inconsistentes o subóptimos.
Objetivo:
El objetivo principal es evaluar la correlación entre la cinética de (nor) clozapina y el nivel sérico de HbA1c. Los objetivos secundarios incluyen validar un modelo farmacocinético poblacional existente, evaluar la validez de la práctica actual de muestreo posterior a la ingesta de 12 horas, determinar la ventana de muestreo óptima para TDM de clozapina una vez al día y evaluar la correlación de otros parámetros metabólicos y de laboratorio múltiples y la influencia de Parámetros demográficos y clínicos sobre la farmacocinética y dinámica de clozapina y norclozapina.
Tipo de estudio
De observación
Inscripción (Estimado)
60
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Estudio Contacto
- Nombre: Selene Veerman, MD, PhD
- Número de teléfono: +31623993164
- Correo electrónico: s.veerman@ggz-nhn.nl
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Jan Bogers, MD
- Número de teléfono: +31613731329
- Correo electrónico: j.bogers@rivierduinen.nl
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
No
Método de muestreo
Muestra no probabilística
Población de estudio
La población incluye pacientes adultos (entre 18 y 70 años) con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo resistente al tratamiento, tratados con clozapina oral, una o dos veces al día.
Los datos se recopilarán de la organización de atención de salud mental GGZ-NHN.
Todos los pacientes han sido tratados con clozapina como parte de la atención estándar, y también se les han tomado muestras de forma rutinaria como parte de la atención estándar.
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tratamiento estándar de una dosis oral estable de clozapina durante al menos una semana (en estado estacionario).
- Edad entre 18-70 años.
- Hora de ingesta registrada, así como hora de muestreo y posología.
- Situación de fumador registrado (sí/no).
- Al menos dos muestras en la fase de eliminación de clozapina con mediciones de clozapina y norclozapina.
- Medición del recuento de glóbulos blancos al menos cada tres meses o con mayor frecuencia.
- Detección metabólica de rutina realizada en el momento de la inclusión.
- Los sujetos deben poder comprender la información y los procedimientos del estudio y dar su consentimiento informado o, cuando los sujetos incapacitados no puedan dar su consentimiento informado de manera confiable, sus representantes legales deben dar su consentimiento informado bajo la condición de que estos sujetos estén dispuestos a participar.
Criterios de exclusión:
- Embarazo.
- Malignidad o tratamiento con medicación inmunosupresora.
- Muestras en las que el cese, el inicio o el cambio de dosis de la comedicación que interactúa (como ácido valproico, gemfibrozilo, fluvoxamina, omeprazol y anticonceptivos orales cíclicos [21 días de uso, 7 días de descanso]) o cambios en el uso de productos que contienen tabaco se produjeron dentro de los siete días anteriores a la toma de muestras de sangre (21, 28, 34, 35).
- Inflamación aguda, infección o muestras poco después de la intoxicación. En caso de que se desconozca esta información, puede derivarse de un gran cambio inesperado en los niveles en comparación con los niveles anteriores o objetivo.
- No se tomaron muestras en Starlet (sitio de recolección de sangre) ni se tomaron muestras mediante una gota de sangre seca
- Estado desconocido del tabaquismo (incluido el vapeo).
- Momento desconocido de ingesta de clozapina.
- Hora desconocida de la toma de muestra de sangre.
- Si no se obtiene el consentimiento informado por parte del paciente o de un representante legal en un paciente mentalmente incapacitado, es decir, un adulto legalmente incompetente.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Pacientes adultos con trastornos del espectro de la esquizofrenia resistentes al tratamiento que reciben clozapina.
Pacientes adultos (entre 18 y 70 años) con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo resistente al tratamiento, tratados con clozapina oral, una o dos veces al día.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlación entre el nivel sérico de HbA1c y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina.
Periodo de tiempo: Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Evaluado mediante un modelo de rotación PK-PD.
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Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Validación de un modelo farmacocinético poblacional existente, que evalúa la validez de la práctica actual de muestreo posterior a la ingesta de 12 horas, determinando la ventana de muestreo óptima para TDM de clozapina una vez al día.
Periodo de tiempo: Para el criterio de valoración secundario relacionado con los tiempos de muestra, se recopilarán datos retrospectivos desde el 02-01-2024 hasta el 02-01-2025.
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El rendimiento predictivo del modelo de Beex et al. (2023) para nuestra población se evaluará mediante cálculos del error de predicción para cada observación, así como el error cuadrático medio para medir la precisión general de la predicción. 2. Diferencia porcentual en las concentraciones medianas de clozapina y norclozapina previstas 10, 11, 13 y 14 horas después de la ingesta (según muestras clínicas) en comparación con las concentraciones medianas en el momento de muestreo de referencia actual de 12 horas después de la ingesta. 3. Diferencia porcentual en las concentraciones de clozapina y norclozapina basada en diferentes tiempos de muestreo en todos los perfiles de concentración-tiempo para identificar el tiempo o ventana de muestreo óptimo dentro de la ventana terapéutica actual de 350-700 μg/L. |
Para el criterio de valoración secundario relacionado con los tiempos de muestra, se recopilarán datos retrospectivos desde el 02-01-2024 hasta el 02-01-2025.
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La validez de la práctica actual de muestreo posterior a la ingesta de 12 horas.
Periodo de tiempo: Para el criterio de valoración secundario relacionado con los tiempos de muestra, se recopilarán datos retrospectivos desde el 02-01-2024 hasta el 02-01-2025.
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La diferencia porcentual en las concentraciones medianas de clozapina y norclozapina predijo 10, 11, 13 y 14 horas después de la ingesta (según muestras clínicas) en comparación con las concentraciones medianas en el momento de muestreo de referencia actual de 12 horas después de la ingesta.
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Para el criterio de valoración secundario relacionado con los tiempos de muestra, se recopilarán datos retrospectivos desde el 02-01-2024 hasta el 02-01-2025.
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La ventana de muestreo óptima para la monitorización del fármaco terapéutico clozapina una vez al día.
Periodo de tiempo: Para el criterio de valoración secundario relacionado con los tiempos de muestra, se recopilarán datos retrospectivos desde el 02-01-2024 hasta el 02-01-2025.
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Diferencia porcentual en las concentraciones de clozapina y norclozapina basada en diferentes tiempos de muestreo en perfiles completos de concentración-tiempo para identificar el tiempo o ventana de muestreo óptimo dentro de la ventana terapéutica actual de 350-700 μg/L.
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Para el criterio de valoración secundario relacionado con los tiempos de muestra, se recopilarán datos retrospectivos desde el 02-01-2024 hasta el 02-01-2025.
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La influencia de los parámetros demográficos y clínicos sobre la farmacocinética y dinámica de clozapina y norclozapina.
Periodo de tiempo: Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Efecto de las covariables sobre la farmacocinética de la clozapina, el metabolito norclozapina (y la relación clozapina/norclozapina).
Las covariables a estudiar incluyen: edad, estradiol, comedicación (p. ej.
fluvoxamina), origen étnico, farmacogenética, tabaquismo, marcadores de inflamación, fenilalanina y tirosina.
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Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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La correlación de otros parámetros metabólicos y de laboratorio múltiples sobre la farmacocinética y dinámica de clozapina y norclozapina.
Periodo de tiempo: Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Correlación entre otros parámetros metabólicos (como glucosa en ayunas, insulina, HOMA-IR, triglicéridos, HDL, LDL, colesterol total, IMC, circunferencia abdominal, presión arterial y frecuencia cardíaca).
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Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Correlación entre el recuento absoluto de neutrofilos (RAN) y el recuento total de glóbulos blancos (WCC) y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina.
Periodo de tiempo: Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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La correlación entre ANC y TWC y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina se evaluarán utilizando un modelo de rotación de PK-PD.
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Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Correlación entre los efectos secundarios generales de la clozapina y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina.
Periodo de tiempo: Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Correlación entre la Escala de efectos secundarios de antipsicóticos de Glasgow (GASS-C) y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina se evaluarán utilizando un modelo de rotación de PK-PD.
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Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Correlación entre el estreñimiento y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina.
Periodo de tiempo: Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Correlación entre la escala de forma de heces de Bristol (BSFS) y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina se evaluarán utilizando un modelo de rotación de PK-PD.
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Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Correlación entre los síntomas de la esquizofrenia y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina.
Periodo de tiempo: Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Correlación entre la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-6) y las concentraciones y proporciones de (nor) clozapina se evaluarán utilizando un modelo de rotación de PK-PD.
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Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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El efecto de la concentración de cortisol y la genética sobre la correlación de las concentraciones y/o proporción de (nor)clozapina en los marcadores metabólicos.
Periodo de tiempo: Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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La influencia de la concentración de cortisol y la genética sobre las concentraciones de (nor) clozapina y/o la proporción de los marcadores metabólicos.
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Para cada paciente se recogerán dos años de seguimiento (hasta un máximo del 12-01-2027).
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Paul Bank, PharmD, PhD, North West Clinics
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
23 de diciembre de 2024
Finalización primaria (Estimado)
1 de diciembre de 2027
Finalización del estudio (Estimado)
1 de diciembre de 2027
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
19 de diciembre de 2024
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
19 de diciembre de 2024
Publicado por primera vez (Actual)
25 de marzo de 2025
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
25 de marzo de 2025
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
24 de diciembre de 2024
Última verificación
1 de diciembre de 2024
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- COTTONS-v2-22/11/2024
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
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