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Nem) Cinética da Clozapina e Efeitos Colaterais na Esquizofrenia Resistente à Terapia e o Tempo de Amostragem Ideal para Monitoramento de Medicamentos Terapêuticos (COTTONS)

24 de dezembro de 2024 atualizado por: GGZ Noord-Holland-Noord

Tempo ideal de clozapina para monitoramento ideal e efeitos colaterais

O objetivo deste estudo observacional é compreender melhor como o tratamento com clozapina pode ser adaptado no que diz respeito à minimização dos efeitos colaterais e à otimização da eficácia e monitoramento. Primeiramente, examinamos como a clozapina é decomposta em norclozapina no fígado e como tanto a clozapina quanto a norclozapina afetam os efeitos colaterais. Para examinar este processo de metabolização no fígado avaliamos os níveis de inflamação no sangue, que inibem a conversão da clozapina em norclozapina. Além disso, medimos diversos fatores relacionados à saúde física, como açúcar no sangue, colesterol, peso, circunferência da cintura, pressão arterial e frequência cardíaca. Investigamos o papel dos hormônios, como o cortisol, um hormônio do estresse que afeta o metabolismo e os níveis de estresse. Examinamos aminoácidos, que são blocos de construção de proteínas, e partes específicas do DNA que influenciam o metabolismo da clozapina. Além disso, investigamos se 12 horas após a ingestão é um horário bem escolhido para medir a quantidade de clozapina no sangue em caso de ingestão uma vez ao dia e duas vezes ao dia. Finalmente, avaliamos os efeitos colaterais específicos da clozapina - com atenção especial às fezes - e a gravidade dos sintomas psiquiátricos em pacientes com transtornos do espectro da esquizofrenia resistentes à terapia.

Visão geral do estudo

Status

Ainda não está recrutando

Condições

Descrição detalhada

Justificativa:

O monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM) é essencial para a clozapina e pode melhorar os resultados terapêuticos e minimizar os efeitos colaterais. Até o momento, a pesquisa sobre as concentrações de (nor)clozapina e sua associação com efeitos colaterais metabólicos é limitada e inconclusiva. Infelizmente, não se sabe o suficiente sobre os fatores de risco individuais para o desenvolvimento de efeitos colaterais metabólicos para personalizar o tratamento com clozapina. Seria desejável ter outra forma de prever quais os utilizadores de clozapina que correm maior risco de desenvolver efeitos secundários graves. As diretrizes atuais baseiam-se em evidências limitadas, resultando potencialmente em monitorização e gestão inconsistentes ou subótimas.

Objetivo:

O objetivo principal é avaliar a correlação entre a cinética da (nor) clozapina e o nível sérico de HbA1c. Os objetivos secundários incluem validar um modelo farmacocinético populacional existente, avaliar a validade da prática atual de amostragem pós-ingestão de 12 horas, determinar a janela de amostragem ideal para TDM de clozapina uma vez ao dia e avaliar a correlação de outros parâmetros metabólicos e múltiplos laboratoriais e a influência de parâmetros demográficos e clínicos sobre a farmacocinética e dinâmica da clozapina e norclozapina.

Tipo de estudo

Observacional

Inscrição (Estimado)

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Nome: Selene Veerman, MD, PhD
Número de telefone: +31623993164
E-mail: s.veerman@ggz-nhn.nl

Estude backup de contato

Nome: Jan Bogers, MD
Número de telefone: +31613731329
E-mail: j.bogers@rivierduinen.nl

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

Adulto
Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Método de amostragem

Amostra Não Probabilística

População do estudo

A população inclui pacientes adultos (idade entre 18 e 70 anos) com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo resistente ao tratamento, tratados com clozapina oral, uma ou duas vezes ao dia. Os dados serão coletados da organização de saúde mental GGZ-NHN. Todos os pacientes foram tratados com clozapina como parte do tratamento padrão, bem como amostras rotineiramente como parte do tratamento padrão.

Descrição

Critérios de inclusão:

Tratamento padrão de uma dose oral estável de clozapina durante pelo menos uma semana (no estado estacionário).
Idade entre 18-70 anos.
Tempo registrado de ingestão, bem como tempo de amostragem e dosagem.
Status de tabagismo registrado (sim/não).
Pelo menos duas amostras na fase de eliminação da clozapina com clozapina e norclozapina medidas.
Medição da contagem de glóbulos brancos pelo menos a cada três meses ou com mais frequência.
Triagem metabólica de rotina realizada no momento da inclusão.
Os sujeitos devem ser capazes de compreender as informações e procedimentos do estudo e dar consentimento informado ou quando os sujeitos incapacitados não são capazes de dar consentimento informado de forma confiável, seus representantes legais devem dar consentimento informado sob a condição de que esses sujeitos estejam dispostos a participar.

Critérios de exclusão:

Gravidez.
Malignidade ou tratamento com medicação imunossupressora.
Amostras em que a interrupção, o início ou a alteração da dose de medicação concomitante de interação (como ácido valpróico, gemfibrozil, fluvoxamina, omeprazol e contraceptivos orais cíclicos [21 on, 7 dias off]) ou alterações no uso de produtos contendo tabaco ocorreram nos sete dias anteriores à coleta de sangue (21, 28, 34, 35).
Inflamação aguda, infecção ou amostras logo após a intoxicação. Caso esta informação seja desconhecida, pode ser derivada de grandes alterações inesperadas nos níveis em comparação com os níveis anteriores ou alvo.
Não amostrado no Starlet (local de coleta de sangue) ou amostrado por amostra de sangue seco
Status desconhecido de tabagismo (incluindo vaporização).
Horário desconhecido de ingestão de clozapina.
Hora desconhecida da coleta de sangue.
Se o consentimento informado não for obtido pelo paciente ou por um representante legal em um paciente mentalmente incapacitado, ou seja, um adulto legalmente incompetente.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

Número de grupos/coortes

Coortes e Intervenções

Grupo / Coorte
Pacientes adultos com transtornos do espectro da esquizofrenia resistentes ao tratamento recebendo clozapina. Pacientes adultos (idade entre 18 e 70 anos) com esquizofrenia resistente ao tratamento ou transtorno esquizoafetivo, tratados com clozapina oral, uma ou duas vezes ao dia.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado	Descrição da medida	Prazo
Correlação entre o nível sérico de HbA1c e as concentrações e proporção de (nor) clozapina. Prazo: Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).	Avaliado usando um modelo de rotatividade PK-PD.	Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado	Descrição da medida	Prazo
Validação de um modelo farmacocinético populacional existente, avaliando a validade da prática atual de amostragem pós-ingestão de 12 horas, determinando a janela de amostragem ideal para TDM de clozapina uma vez ao dia. Prazo: Para o endpoint secundário referente aos tempos de amostragem, os dados retrospectivos serão coletados de 01/02/2024 a 01/02/2025.	O desempenho preditivo do modelo de Beex et al. (2023) para a nossa população será avaliado através de cálculos do erro de predição para cada observação, bem como da raiz do erro quadrático médio para medir a precisão geral da predição. 2. Diferença percentual nas concentrações medianas de clozapina e norclozapina previstas 10, 11, 13 e 14 horas após a ingestão (com base em amostras clínicas) em comparação com as concentrações medianas no tempo de amostragem de referência atual de 12 horas após a ingestão. 3. Diferença percentual nas concentrações de clozapina e norclozapina com base em diferentes tempos de amostragem em perfis inteiros de concentração-tempo para identificar o tempo ou janela de amostragem ideal dentro da janela terapêutica atual de 350-700 μg/L.	Para o endpoint secundário referente aos tempos de amostragem, os dados retrospectivos serão coletados de 01/02/2024 a 01/02/2025.
A validade da prática atual de amostragem pós-ingestão de 12 horas. Prazo: Para o endpoint secundário referente aos tempos de amostragem, os dados retrospectivos serão coletados de 01/02/2024 a 01/02/2025.	A diferença percentual nas concentrações medianas de clozapina e norclozapina previu 10, 11, 13 e 14 horas após a ingestão (com base em amostras clínicas) em comparação com as concentrações medianas no tempo de amostragem de referência atual de 12 horas após a ingestão.	Para o endpoint secundário referente aos tempos de amostragem, os dados retrospectivos serão coletados de 01/02/2024 a 01/02/2025.
A janela de amostragem ideal para monitoramento terapêutico de clozapina uma vez ao dia. Prazo: Para o endpoint secundário referente aos tempos de amostragem, os dados retrospectivos serão coletados de 01/02/2024 a 01/02/2025.	Diferença percentual nas concentrações de clozapina e norclozapina com base em diferentes tempos de amostragem em perfis inteiros de concentração-tempo para identificar o tempo ou janela de amostragem ideal dentro da janela terapêutica atual de 350-700 μg/L.	Para o endpoint secundário referente aos tempos de amostragem, os dados retrospectivos serão coletados de 01/02/2024 a 01/02/2025.
A influência dos parâmetros demográficos e clínicos na farmacocinética e dinâmica da clozapina e norclozapina. Prazo: Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).	Efeito das covariáveis na farmacocinética da clozapina, do metabólito norclozapina (e da relação clozapina/norclozapina). As covariáveis a serem estudadas incluem: idade, estradiol, medicação (por ex. fluvoxamina), etnia, farmacogenética, comportamento tabágico, marcadores de inflamação, fenilalanina e tirosina.	Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).
A correlação de outros parâmetros metabólicos e múltiplos laboratoriais na farmacocinética e dinâmica da clozapina e norclozapina. Prazo: Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).	Correlação entre outros parâmetros metabólicos (como glicemia de jejum, insulina, HOMA-IR, triglicerídeos, HDL, LDL, colesterol total, IMC, circunferência abdominal, pressão arterial e frequência cardíaca).	Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).
Correlação entre a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) e a contagem total de leucócitos (WCC) e as concentrações e proporção de (nor) clozapina. Prazo: Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).	A correlação entre ANC e TWC e as concentrações e proporção de (nor) clozapina serão avaliadas usando um modelo de rotatividade PK-PD.	Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).
Correlação entre os efeitos colaterais gerais da clozapina e as concentrações e proporção de (nor) clozapina. Prazo: Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).	A correlação entre a escala de efeitos colaterais antipsicóticos de Glasgow (GASS-C) e as concentrações e proporção de (nor) clozapina serão avaliadas usando um modelo de rotatividade PK-PD.	Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).
Correlação entre constipação e concentrações e proporção de (nor) clozapina. Prazo: Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).	A correlação entre a Bristol Stool Form Scale (BSFS) e as concentrações e proporção de (nor) clozapina será avaliada usando um modelo de rotatividade PK-PD.	Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).
Correlação entre os sintomas da esquizofrenia e as concentrações e proporção de (nor) clozapina. Prazo: Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).	A correlação entre a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS-6) e as concentrações e proporção de (nor) clozapina serão avaliadas usando um modelo de rotatividade PK-PD.	Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).
O efeito da concentração de cortisol e da genética na correlação das concentrações de (nor) clozapina e/ou proporção nos marcadores metabólicos. Prazo: Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).	A influência da concentração de cortisol e da genética nas concentrações e/ou proporção de (nor) clozapina nos marcadores metabólicos.	Para cada paciente serão coletados dois anos de acompanhamento (até no máximo 12/01/2027).

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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GGZ Noord-Holland-Noord

Investigadores

Investigador principal: Paul Bank, PharmD, PhD, North West Clinics

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Estimado)

23 de dezembro de 2024

Conclusão Primária (Estimado)

1 de dezembro de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de dezembro de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

19 de dezembro de 2024

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ