Werkzaamheid van vareniclinetartraat bij frequente premature ventriculaire contracties

Een hartinfarct is de belangrijkste oorzaak van plotselinge hartdood (Sudden Cardial Death, SCD). Frequente ventriculaire premature slagen (ook wel 'ventriculaire premature slagen' genoemd) die voorkomen bij patiënten met een hartinfarct zijn risicovolle ventriculaire premature slagen, die ventriculaire tachycardie, ventriculaire flutter en ventriculaire fibrillatie en andere dodelijke aritmieën kunnen veroorzaken, waardoor SCD wordt bevorderd. Bovendien kunnen frequente ventriculaire premature slagen ook de contractiele functie van het hart verminderen. Hoe frequente ventriculaire premature slagen in de populatie met een hartinfarct effectief onder controle kunnen worden gehouden, is een groot wetenschappelijk probleem dat dringend moet worden opgelost. Helaas kunnen alle bestaande antiaritmica, met uitzondering van bètablokkers (metoprolol, bisoprolol en Carvedilol), nieuwe aritmieën of zelfs dodelijke aritmieën veroorzaken, en het sterftecijfer aanzienlijk verhogen. Daarom is er een dringende behoefte aan onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van nieuwe anti-aritmica bij de behandeling van frequente ventriculaire premature slagen na een hartinfarct.

Het cholinerge systeem is een complex systeem dat acetylcholine als neurotransmitter gebruikt om de overdracht van elektrische zenuwsignalen te bemiddelen. Het wordt gedistribueerd in het zenuwstelsel. Uit ons onderzoek is gebleken dat er ook een compleet endogeen cholinerg systeem in het ventrikel bestaat, dat sleutelelementen omvat zoals acetylcholine-neurotransmitterblaasjes, acetylcholine-transporters, acetylcholine-metabolische enzymen en verschillende subtypes van cholinerge receptoren. Belangrijk is dat gerichte interventie van dit endogene cholinerge systeem de bovengenoemde ventriculaire aritmieën effectief kan voorkomen en behandelen. Deze bevinding onthult een nieuwe manier van voortplanting van elektrische hartpulsen, biedt een systematisch potentieel interventiedoel voor de preventie en behandeling van aritmieën, en opent een nieuwe richting op het gebied van aritmieonderzoek.

Varenicline is een zeer selectieve gedeeltelijke agonist van neuronale nicotinerge cholinerge receptoren (ook bekend als nicotinereceptoren), die zeer selectief kan binden aan specifieke subtypes van neuronale nicotinereceptoren, nicotinereceptoren kan stimuleren om milde tot matige nicotineachtige effecten te produceren, een kleine hoeveelheid kan stimuleren van de afgifte van dopamine.

Uit ons preklinisch onderzoek is gebleken dat varenicline zich zeer selectief kan binden aan de α₄β₂-nicotinereceptoren op ventriculaire hartspiercellen, ventriculaire hartspiercellen ertoe kan aanzetten inwaartse stroom te produceren, de geleidingssnelheid van door ischemie-reperfusie beschadigd myocardweefsel kan verhogen, terwijl de geleidingsdispersie in het gebied van het myocardletsel wordt verminderd. waardoor de ventriculaire premature slagen, geïnduceerd door ischemie-reperfusieschade, met 90% worden verminderd de ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie in het ischemie-reperfusiemodel van geïsoleerde rattenharten met 83%, en het verminderen van de terugkeer van de vortexgolf in het infarctrisicogebied van de geïsoleerde harten van myocardinfarctratten met 83%. Opwindend genoeg verlengt varenicline bij dezelfde concentratie de actiepotentiaalduur van ventriculaire hartspiercellen niet, verlengt het het QT-interval op het elektrocardiogram niet en heeft het geen invloed op het ritme, de atrioventriculaire geleidingssnelheid en de ventriculaire geleidingsspreiding onder de basistoestand van het hart. Dit suggereert dat varenicline voornamelijk inwerkt op de beschadigde hartspiercellen onder pathologische omstandigheden, en een rol speelt bij het beëindigen van snelle ventriculaire aritmieën door het verhogen van de hartritmestoornissen. de geleidingssnelheid en het verminderen van de verspreiding van geleiding in de beschadigde myocardcellen. Belangrijk is dat de hoofdonderzoeker van dit project de onderzoeksgroep ertoe heeft aangezet een verkennend, eenarmig klinisch onderzoek uit te voeren met varenicline bij de behandeling van frequente ventriculaire premature slagen. Daarom zijn we van plan een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie met varenicline uit te voeren bij de behandeling van frequente ventriculaire premature slagen na een hartinfarct om de werkzaamheid en veiligheid ervan verder te verifiëren.