Skuteczność winianu warenikliny w częstych przedwczesnych skurczach komór

Zawał mięśnia sercowego jest główną przyczyną nagłej śmierci sercowej (nagła śmierć sercowa, SCD). Częste przedwczesne pobudzenia komorowe (nazywane „przedwczesnymi pobudzeniami komorowymi”) występujące u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego to przedwczesne pobudzenia komorowe wysokiego ryzyka, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy, trzepotanie komór, migotanie komór i inne śmiertelne zaburzenia rytmu, sprzyjając w ten sposób SCD. Ponadto częste przedwczesne pobudzenia komorowe mogą również zmniejszać funkcję skurczową serca. Skuteczna kontrola częstych przedwczesnych pobudzeń komorowych w populacji z zawałem mięśnia sercowego stanowi poważny problem naukowy wymagający pilnego rozwiązania. Niestety, z wyjątkiem β-adrenolityków (metoprololu, bisoprololu i karwedilolu), wszystkie istniejące leki antyarytmiczne mogą wywoływać nowe arytmie, a nawet śmiertelne, i znacząco zwiększać śmiertelność. Dlatego istnieje pilna potrzeba zbadania skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków antyarytmicznych w leczeniu częstych przedwczesnych pobudzeń komorowych po zawale mięśnia sercowego.

Układ cholinergiczny to złożony system, który wykorzystuje acetylocholinę jako neuroprzekaźnik pośredniczący w przekazywaniu nerwowych sygnałów elektrycznych. Jest rozprowadzany w układzie nerwowym. Nasze badania wykazały, że w komorze znajduje się również kompletny endogenny układ cholinergiczny, który obejmuje kluczowe elementy, takie jak pęcherzyki neuroprzekaźnika acetylocholiny, transportery acetylocholiny, enzymy metaboliczne acetylocholiny i różne podtypy receptorów cholinergicznych. Co ważne, ukierunkowana interwencja tego endogennego układu cholinergicznego może skutecznie zapobiegać i leczyć powyższe komorowe zaburzenia rytmu. Odkrycie to ujawnia nowy sposób propagacji impulsu elektrycznego serca, stanowi potencjalny potencjalny cel interwencji w zakresie zapobiegania i leczenia arytmii oraz otwiera nowy kierunek w dziedzinie badań nad arytmią.

Wareniklina jest wysoce selektywnym, częściowym agonistą neuronalnych nikotynowych receptorów cholinergicznych (znanych również jako receptory nikotynowe), który może wysoce selektywnie wiązać się z określonymi podtypami neuronalnych receptorów nikotynowych, pobudzać receptory nikotynowe do wytwarzania łagodnych do umiarkowanych efektów przypominających nikotynę, stymulować w niewielkiej ilości uwalniania dopaminy.

Nasze badania przedkliniczne wykazały, że wareniklina może wysoce selektywnie wiązać się z receptorami nikotyny α₄β₂ na kardiomiocytach komorowych, indukować kardiomiocyty komorowe do wytwarzania prądu do wewnątrz, zwiększać prędkość przewodzenia tkanki mięśnia sercowego uszkodzonej w wyniku niedokrwienia i reperfuzji, jednocześnie zmniejszając dyspersję przewodzenia w obszarze uszkodzenia mięśnia sercowego, redukując w ten sposób przedwczesne pobudzenia komorowe wywołane uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym 90%, zmniejszając częstoskurcz komorowy i migotanie komór w modelu niedokrwienia i reperfuzji izolowanych serc szczurów o 83% i zmniejszając ponowne wejście fali wirowej w obszar ryzyka zawału izolowanych serc szczurów z zawałem mięśnia sercowego o 83%. Co ciekawe, wareniklina w tym samym stężeniu nie wydłuża czasu trwania potencjału czynnościowego kardiomiocytów komorowych, nie wydłuża odstępu QT w elektrokardiogramie i nie wpływa na rytm, prędkość przewodzenia przedsionkowo-komorowego i dyspersję przewodzenia komorowego w podstawowym stanie serca , co sugeruje, że wareniklina może działać głównie na uszkodzone komórki mięśnia sercowego w stanach patologicznych i odgrywać rolę w przerywaniu szybkiego rytmu komór arytmii poprzez zwiększenie prędkości przewodzenia i zmniejszenie dyspersji przewodzenia w uszkodzonych komórkach mięśnia sercowego. Co ważne, główny badacz tego projektu doprowadził grupę badawczą do przeprowadzenia eksploracyjnego jednoramiennego badania klinicznego dotyczącego stosowania warenikliny w leczeniu częstych przedwczesnych zawałów komór bije. Dlatego planujemy przeprowadzić wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne dotyczące warenikliny w leczeniu częstych przedwczesnych pobudzeń komorowych po zawale mięśnia sercowego w celu dalszej weryfikacji jej skuteczności i bezpieczeństwa.