Cemiplimab en transarteriële radio-embolisatie met Y-90 SIR-S-bollen voor de behandeling van met lever gerichte metastatische borstkanker

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger.

  • Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen per institutionele richtlijnen

• Overeenkomst om het gebruik van archiefweefsel uit diagnostische tumorbiopten toe te staan

  • Indien niet beschikbaar, kunnen uitzonderingen worden verleend met goedkeuring van de Study Principal Investigator (PI)
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Moet een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke pre-menopauzale patiënten. Vrouwen zullen als postmenopauzaal worden beschouwd als ze al 12 maanden Amenorrheic zijn geweest zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

  • Vrouwen <50 jaar oud zouden als post-menopauzaal worden beschouwd als ze al 12 maanden of meer amenorrheic zijn na beëindiging van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïeriserend hormoon en follikel-stimulerende hormoonniveaus in de post-menopauzale bereik voor de instelling hebben voor de instelling (bilaterale ooforectomie of hysterectomie)
  • Vrouwen ≥ 50 jaar oud zouden als post-menopauzaal worden beschouwd als ze al 12 maanden of meer amenorrheic zijn na beëindiging van alle exogene hormonale behandelingen, had door straling geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie> 1 jaar geleden, had chemotherapie-geïnduceerde menopauze met vorige menes> hysterectomie)
• Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn, of als ze seksueel actief zijn en een pre-menopauzale vrouwelijke partner hebben, moeten een acceptabele vorm van anticonceptie gebruiken
• Patiënten met gemetastaseerde borstkanker, eerder behandeld met ≥ 1 lijn chemotherapie in metastatische setting
• Kandidaat voor tare op basis van evaluatie door bestuur gecertificeerde interventionele radioloog; Moet meetbare metastatische leverziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter te registreren) zoals uiteengezet in RECIST versie 1.1; Niet alle levertumoren worden in een enkele sessie met tare behandeld
• Levertumorlast <50%
• Geen radiografisch of klinisch bewijs van cirrose
• Andere behandelde stabiele metastasen zijn toegestaan, waaronder behandelde stabiele hersenmetastasen
• Volledig teruggewonnen van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 tot voorafgaande anti-kanker therapie
• Lichaamsgewicht> 30 kg
• Geen onbehandelde, actieve hepatitis
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie tenzij anders vermeld)
• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1500/ul (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie tenzij anders vermeld)
• Ploedplaatjestelling ≥ 75000/ul (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie tenzij anders vermeld)
• Totaal bilirubine <2,0 mg/dl (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie tenzij anders vermeld)
• Aspartaataminotransferase (AST/serum glutamic oxaloacetisch transaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT/serum glutamisch pyruvisch transaminase [SGPT]) ≤ 5 x bovengrens van normale (ULN) (binnen 14 dagen van dag 1 van protocoltherapie tenzij de protocoltherapie wordt gesteld).
• Albumine ≥ 2,8 g/dl (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie tenzij anders vermeld)
• International genormaliseerd rantsoen (INR) ≤ 1,6 (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie tenzij anders vermeld)
• Gemeten creatinine-klaring (CL)> 40 ml/min of berekende creatinine CL> 40 ml/min door de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urinecollectie voor bepaling van creatinine-klaring (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie tenzij anders vermeld)

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere immunotherapie in de afgelopen 12 maanden
• Voortgang of onbehandelde extra-hepatische metastatische ziekte
• Auto -immuunziekte die therapie vereist; immunodeficiëntie, of een ziekteproces dat immunosuppressieve therapie vereist
• Elke andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra -indiceren vanwege veiligheidsprocedures
• Portaaladerinvasie
• Bewijs van diffuse metastatische ziekte (tumor last die> 50% lever bezet)
• Grote chirurgische procedure (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan radio -embolisatie. Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is acceptabel
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 4 weken
• Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-up periode van een interventionele studie
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤ 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn. Als er onvoldoende wasstijd is opgetreden als gevolg van het schema of de farmacokinetiek (PK) -eigenschappen van een agent, is een langere uitspoelingsperiode vereist, zoals overeengekomen door Regeneron en de onderzoeker
• Eerdere blootstelling aan anti-PD-1/PD-L1-remmer of anti-CTLA4-remmer, inclusief Cemiplimab in de afgelopen 12 maanden
• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) CTCAE -graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie worden per geval geëvalueerd na overleg met de onderzoeksarts
• Patiënten met onomkeerbare toxiciteit die niet redelijkerwijs wordt verwacht dat ze worden verergerd door behandeling met cemiplimab, mogen pas worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveïtis, etc.]). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium: patiënten met vitiligo of alopecia; Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. Volgende Hashimoto -syndroom) stabiel bij hormoonvervanging; elke chronische huidconditie die geen systemische therapie vereist; Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de studiearts; Patiënten met coeliakie die alleen door dieet wordt gecontroleerd
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Verwachte stralingslongdosis van> 30gy
• Ongecontroleerde intercurrent -ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, lopende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hart aritmie, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastroptinale aandoeningen van advertentie, in aanmerking komende aanwijzingen, in aanmerking komende aanwijzingen, in aanmerking komende aanwijzingen, (AES) of het vermogen van de patiënt in gevaar brengen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis studiebehandeling en met een laag potentieel risico voor recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of Lentigo-maligna zonder bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie of verworven humaan immunodeficiëntievirus (HIV/AIDS)
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. OPMERKING: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze studiebehandeling krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis studiebehandeling
• Actieve systemische infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tuberculose (TB) testen in overeenstemming met de lokale praktijk. Het gebruik van antibiotica om oppervlakkige infectie of verontreiniging van tumor te behandelen, wordt op zichzelf niet als bewijs van infectie beschouwd
• Geschiedenis van leptomeningale carcinomatose
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de studie van de studie -medicijnen
• Elke gelijktijdige chemotherapie, intraperitoneale (IP), biologische of hormonale therapie voor behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. Hormoonvervangingstherapie) is acceptabel
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis Cemiplimab. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium: intranasale, geïnhaleerde, actuele steroïde of lokale steroïde -injecties (bijv. Intra -articulaire injectie); Systemische corticosteroïden in fysiologische doses bedragen niet meer dan 10 mg/dag prednison of het equivalent ervan; Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT -scanpremedicatie)
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel die niet bereid zijn om effectief anticonceptie te gebruiken van screening tot 120 dagen (4 maanden) na de laatste dosis Cemiplimab -therapie of 120 dagen (4 maanden) dagen na de laatste tabel, welke langer is
• Vrouwelijke proefpersonen, tenzij postmenopauzaal of chirurgisch steriele, onwil om effectieve anticonceptie te beoefenen, volgens de discretie van de onderzoekers tijdens het onderzoek. De ritmemethode moet niet worden gebruikt als de enige methode voor anticonceptie
• Mannelijke proefpersonen, onwil om effectieve anticonceptie te beoefenen (per onderzoeker discretie) terwijl ze deelnemen aan deze studie, omdat de effecten van de SIR-SPHERES-behandeling op sperma of op de ontwikkeling van een ongeboren kind onbekend zijn
• Onvermogen of onwil om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen of te ondertekenen
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)

• Aanwezigheid van hart- en vaatziekten, zoals gedefinieerd door:

  • New York Heart Association hartfalen classificaties van klasse II, III of IV; of myocardinfarct, of acuut coronair syndroom binnen 12 maanden na de eerste dosis studiemedicatie; of
  • Voorbijgaande ischemische aanval of beroerte binnen 1 jaar
• Elke aandoening die voortdurende/continue corticosteroïde therapie vereist (> 10 mg prednison/dag of ontstekingsremmende equivalent) binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Deelnemers die een korte loop van steroïden nodig hebben (tot 2 dagen in de week vóór de inschrijving) of fysiologische vervanging zijn niet uitgesloten
• Lopend of recent bewijs van significante auto -immuunziekte die behandeling vereiste met systemische immunosuppressieve behandelingen
• Opmerking: het volgende zijn niet uitsluitend: Vitiligo, astma bij kinderen die heeft opgelost, endocrinopathieën (zoals hypothyreoïdie of type 1 diabetes) die alleen hormoonvervanging vereisen, of psoriasis die geen systemische behandeling vereist
• Elke infectie die ziekenhuisopname of behandeling vereist met IV-anti-infectieven binnen 2 weken na de eerste dosis studiemedicatie

• Ongecontroleerde infectie met HIV, hepatitis B of hepatitis C -infectie, diagnose van immunodeficiëntie en/of tuberculose (actief of latent)

  • Deelnemers met bekende gecontroleerde HIV -infectie (niet -detecteerbare virale belasting op HIV -ribonucleïnezuur [RNA] polymerasekettingreactie [PCR]) en CD4 -telling boven 350 of hetzij spontaan of op een stabiel antiviraal regime komen in aanmerking. Voor deze deelnemers wordt monitoring uitgevoerd volgens lokale normen
  • Deelnemers met hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBSAG) positief die een gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus [HBV] deoxyribonucleïnezuur [DNA] PCR die onder de limiet van detectie is en antivirale therapie voor hepatitis B) in aanmerking komt. Deelnemers met gecontroleerde infecties moeten periodieke monitoring van HBV -DNA ondergaan. Deelnemers moeten minimaal 6 maanden anti-virale therapie blijven na de laatste dosis medicatie voor onderzoeksstudies
  • Deelnemers met HBSAG -negatief maar totale hepatitis B -kernantilichaam (HBCAB) positief zijn toegestaan ​​met de volgende vereisten: Als serum HBV DNA PCR boven de detectielimiet is bij screening, initiëren HBV -antivirale therapie vóór de invoer van de studie. Als serum HBV DNA PCR onder de detectielimiet is, moet periodieke monitoring van HBSAG worden uitgevoerd
  • Deelnemers die een hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief (AB+) zijn die een gecontroleerde infectie hebben (niet-detecteerbaar HCV-RNA door PCR ofwel spontaan of in reactie op een succesvol voorafgaand verloop van anti-HCV-therapie) komen in aanmerking
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken na het begin van studiemedicatie
• Ontvangst van COVID-19-vaccinatie binnen 1 week na geplande start van studiemedicatie of waarvoor de geplande COVID-19-vaccinaties niet 1 week voorafgaand aan het begin van de studiemedicatie zouden worden voltooid
• Bekende overgevoeligheid voor de actieve stoffen of voor een van de hulpstoffen

• Vrouwen van het vruchtbaar potentieel (WOCBP) en mannen die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te oefenen voorafgaand aan de initiële dosis/start van de eerste behandeling, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen zijn onder meer:

  • Stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen en progestogeen bevattende) hormonale anticonceptie (orale, intravaginale, transdermale) of alleen progestogeen hormonale anticonceptie (mondeling, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie geïnitieerd 2 of meer menstruatiecycli voorafgaand aan screening;
  • Intra -uteriene apparaat; intra-uteriene hormoonafgifte systeem;
  • Bilaterale tubale occlusie/ligatie;
  • Vasectomized partner (op voorwaarde dat de mannelijke vasectomized partner de enige seksuele partner is van de WOCBP -studie -deelnemer en dat de vasectomized partner medische beoordeling van chirurgisch succes voor de procedure heeft verkregen); en/of
  • Seksuele onthouding
  • Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn vereist voor WOCBP. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen die postmenopauzaal of permanent steriel zijn
  • WOCBP wordt gedefinieerd als vrouwen die vruchtbaar zijn na menarche tot het postmenopauzaal wordt, tenzij permanent steriel. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale oophorectomie
  • Een postmenopauzale staat wordt gedefinieerd als geen enkele menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale vervangingstherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH -meting echter onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale toestand te bepalen. De bovenstaande definities zijn volgens de begeleiding van de klinische proeven facilitering en coördinatiegroep (CTFG). Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen met documenten hysterectomie of tubale ligatie
  • Mannelijke deelnemers: een mannelijke deelnemer zal worden uitgesloten van het onderzoek als die deelnemer niet instemt om condooms te gebruiken of seksuele onthouding te beoefenen, tenzij vasectomized, voorafgaand aan de initiële dosis/start van studiemedicatie, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Sperma -donatie is ook verboden in dezelfde periode. Het succes van vasectomie moet worden bevestigd door sperma -analyse
  • Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als ze worden gedefinieerd als afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele risico -periode geassocieerd met de onderzoeksmedicijnen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer
• Periodieke onthouding (kalender, symptotherme, post-ovulatiemethoden), ontwenningsvermogen (coïtus interruptus), alleen spermiciden en lactational amenorroe-methode zijn geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie. Vrouwelijk condoom en mannelijk condoom mogen niet samen worden gebruikt