Veiligheid en werkzaamheid van canagliflozine bij patiënten met metastatische hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar en ≤80 jaar oud op het moment van het ondertekenen van het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier, ongeacht het geslacht.

2. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde colorectale kanker, waaronder:

   1. Patiënten met niet -resecteerbare lokaal gevorderde, terugkerende of verre metastatische colorectale kanker op afstand.
   2. Patiënten met wildtype RAS/RAF- en BRAF V600E-genotypen in tumorweefsels.
   3. Patiënten met microsatellietinstabiliteit-hoge (MSI-H) colorectale kanker bevestigd door MSI-testen.
   4. Patiënten die ziekteprogressie hebben ervaren na het ontvangen van ten minste twee regels standaardbehandeling, of die de toxische bijwerkingen niet kunnen verdragen.
3. Volgens de responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren (RECIST 1.1) moeten patiënten ten minste één doellaesie hebben met meetbare diameters (tumorlaesies met een lange diameter ≥10 mm op CT -scan, lymfeknooplaesies met een korte diameter ≥10 mm op CT -scan en een scan -snijwetenheid van niet meer dan 5 mm). Laesies die lokale behandelingen hebben ontvangen, zoals radiotherapie, kunnen worden gebruikt als doellaesies nadat duidelijke progressie is bevestigd.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 tot 1, met een verwachte overlevingsperiode van ≥3 maanden.

5. Patiënten moeten type 2 diabetes mellitus (T2DM) -patiënten zijn en de indicaties voor canagliflozin ontmoeten; of patiënten hebben geen diagnose van diabetes, geen geschiedenis van diabetes type 1 of diabetische ketoacidose.

   De diagnose van type 2 diabetes mellitus wordt gedefinieerd als typische diabetische symptomen plus willekeurige bloedglucose ≥11,1 mmol/l, of plus vasten bloedglucose ≥7,0 mmol/l, of plus 2-uur post-load bloedglucose in orale glucosetolerantietest (OGTT) ≥11.1 mmol/l of plus HBA1C ≥ 6.5%. Voor mensen zonder typische diabetische symptomen is heronderzoek op een andere dag vereist voor bevestiging (exclusief willekeurige bloedglucose).

6. Goede functie van belangrijke organen, dat wil zeggen de relevante onderzoeksindicatoren binnen 14 dagen voordat randomisatie voldoet aan de volgende vereisten (zonder bloed- of bloedproducttransfusie, zonder het gebruik van hematopoietische stimulerende factoren, en zonder het gebruik van albumine of bloedproducten):

   • Routine bloedtest: hemoglobine ≥80 g/l; Neutrofielentelling> 1,5 × 10⁹/l; Ploedplaatjestelling ≥90 × 10⁹/l.
   • Biochemische test: totaal bilirubine ≤1,5 × uln (bovengrens van normale waarde); serum alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) ≤2,5 × uln; Serumcreatinine (SCR) ≤1,5 × ULN- of creatinine-klaringsnelheid ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule).
   • Protrombine -tijd (PT), internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤1,5 × uln (tenzij warfarine -anticoagulatie wordt gebruikt).
   • Cardiale Doppler -echografie -evaluatie: linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥50%.
   • Nierfunctie: EGFR ≥60 ml/min/1.73 m².
   • Bloedglucose: HbA1c ≤9%.
7. Patiënten met een vruchtbaar potentieel (zowel mannelijk als vrouwelijk) moeten effectieve medische anticonceptiemaatregelen gebruiken tijdens de studieperiode en binnen 6 maanden na het einde van de toediening van geneesmiddelen.
8. Body mass index (BMI) ≥18,5 kg/m² tijdens de onderzoeksperiode van de studie.
9. Indien ingewikkeld met hypertensie, moet de bloeddruk worden geregeld tot een stabiel niveau met andere medicijnen.
10. Geen geschiedenis van perifere vaatziekten, neuropathie of diabetische voetzweren.
11. Patiënten komen vrijwillig aan bij deze studie, ondertekenen het geïnformeerde toestemmingsformulier, hebben een goede naleving en patiënten en hun families komen overeen om samen te werken met de overlevingsfollow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan andere klinische onderzoeken van geneesmiddelen binnen 4 weken.
2. Geschiedenis van andere tumoren, behalve voor in-situ baarmoederhalskanker, behandeld cutane plaveiselcelcarcinoom, blaasepitheeltumoren of andere kwaadaardige tumoren die een radicale behandeling hebben ontvangen (ten minste 5 jaar voorafgaand aan de inschrijving).
3. Patiënten met symptomatische of snel progressieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, uitgebreide longmetastasen die dyspneu of tumoren veroorzaken die grote bloedvaten of zenuwen naderen of binnenvallen.
4. Ongecontroleerde cardiale klinische symptomen of ziekten, zoals hartfalen van NYHA Klasse 2 of hoger, onstabiele angina, myocardinfarct binnen 1 jaar, of klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen.
5. Zwangere of lacterende vrouwen.
6. Patiënten met actieve tuberculose, bacteriële of schimmelinfecties (≥ graad 2, gebaseerd op NCI-CTCAE 5.0) of HIV-infectie.
7. Patiënten met een geschiedenis van psychoactief drugsmisbruik dat niet 戒除 kan worden (onthouden van) of met psychische stoornissen.
8. Proefpersonen met actieve auto -immuunziekten of een geschiedenis van auto -immuunziekten (inclusief maar niet beperkt tot: uveïtis, enteritis, hypofysitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, hypothyroidism; proefpersonen met vitiligo of jeugd astma die volledig heeft opgelegd en geen interventie nodig heeft om te worden opgenomen)
9. Eerdere behandeling met SGLT2 -remmers (zoals dapagliflozine, empagliflozin, canagliflozin).
10. Langdurig steroïdengebruik of gecombineerd gebruik van insuline/insuline-sensibilisatoren.
11. Baseline HbA1c> 10%, geschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 5 jaar en ongecontroleerde comorbiditeiten.
12. Vrouwelijke proefpersonen met een zwangerschapsplan of mannelijke proefpersonen wier partners een zwangerschapsplan hebben van de screeningperiode tot 12 maanden na medicatie.
13. CRC -patiënten met bekende BRAF V600E -mutatie of peritoneale kankerpatiënten.
14. Patiënten met type 1 diabetes of diabetische ketoacidose.
15. Geschiedenis van perifere vaatziekten, neuropathie of diabetische voetzweren.
16. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (EGFR <30 ml/min/1.73 m²).
17. Patiënten met recidiverende urogenitale infecties binnen zes maanden of vereisen langdurige anti-infectieuze behandeling.
18. Patiënten met een geschiedenis van amputatie van de onderste ledematen, ernstige perifere vaatziekten of neuropathie.
19. Patiënten met ongecontroleerde hypothyreoïdie.
20. Andere voorwaarden die ongeschikt worden geacht voor inschrijving door de onderzoeker.