Segurança e eficácia da canagliflozina em pacientes com câncer colorretal de alta microssatélite metastática (MSI-H)

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos e ≤80 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado por escrito, independentemente do sexo.

2. Pacientes com câncer colorretal histologicamente ou citologicamente confirmado, incluindo:

   1. Pacientes com câncer colorretal metastático localmente avançado, recorrente ou distante ou distante.
   2. Pacientes com genótipos RAS/RAF e BRAF V600E do tipo selvagem nos tecidos tumorais.
   3. Pacientes com câncer colorretal de instabilidade de microssatélites (MSI-H) confirmado por teste de MSI.
   4. Pacientes que experimentaram progressão da doença após receberam pelo menos duas linhas de tratamento padrão ou que não podem tolerar os efeitos colaterais tóxicos.
3. De acordo com os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST 1.1), os pacientes devem ter pelo menos uma lesão alvo com diâmetros mensuráveis (lesões tumorais com um diâmetro longo ≥10 mm na tomografia computadorizada, linfonodos com lesões de mais de um diâmetro ≥10 mm em tomografia computadorizada. As lesões que receberam tratamentos locais, como radioterapia, podem ser usadas como lesões alvo após a confirmação da progressão clara.
4. Pontuação de status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 1, com um período de sobrevivência esperado de ≥3 meses.

5. Os pacientes devem ser pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e atender às indicações para a canagliflozina; ou pacientes não têm diagnóstico de diabetes, nenhum histórico de diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética.

   O diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 é definido como sintomas diabéticos típicos mais glicose aleatória no sangue ≥11,1 mmol/L, ou além de glicose no sangue em jejum ≥7,0 mmol/L, ou mais 2 horas de glicose no sangue, mais o teste de tolerância oral. Para aqueles sem sintomas diabéticos típicos, é necessário reexame em outro dia para confirmação (excluindo glicose no sangue aleatório).

6. Boa função dos principais órgãos, ou seja, os indicadores de exame relevantes dentro de 14 dias antes da randomização atender aos seguintes requisitos (sem transfusão de produtos sanguíneos ou sanguíneos, sem o uso de fatores estimuladores hematopoiéticos e sem o uso de albumina ou produtos sanguíneos):

   • Exame de sangue de rotina: hemoglobina ≥80 g/L; Contagem de neutrófilos> 1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥90 × 10⁹/L.
   • Teste bioquímico: bilirrubina total ≤1,5 × ULN (limite superior do valor normal); Alanina aminotransferase sérica (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; Creatinina sérica (SCR) ≤1,5 × ULN ou taxa de depuração de creatinina ≥50 ml/min (fórmula de cockcroft-gault).
   • Tempo de protrombina (PT), relação normalizada internacional (INR) ≤1,5 × ULN (a menos que a anticoagulação da varfarina esteja sendo usada).
   • Avaliação do ultrassom do Doppler cardíaco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%.
   • Função renal: EGFR ≥60 ml/min/1,73 m².
   • Glicose no sangue: HbA1c ≤9%.
7. Pacientes com potencial de gravidez (masculino e feminino) devem usar medidas contraceptivas médicas eficazes durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o final da administração de medicamentos.
8. Índice de massa corporal (IMC) ≥18,5 kg/m² durante o período de triagem do estudo.
9. Se complicada com a hipertensão, a pressão arterial deve ser controlada em um nível estável com outros medicamentos.
10. Nenhum histórico de doença vascular periférica, neuropatia ou úlceras diabéticas.
11. Os pacientes ingressam voluntariamente neste estudo, assinam o formulário de consentimento informado, têm boa conformidade e os pacientes e suas famílias concordam em cooperar com o acompanhamento da sobrevida.

Critérios de exclusão:

1. Participação em outros ensaios clínicos de medicamentos dentro de 4 semanas.
2. História de outros tumores, exceto o câncer do colo do útero in situ, tratou o carcinoma de células escamosas cutâneas, tumores epiteliais da bexiga ou outros tumores malignos que receberam tratamento radical (pelo menos 5 anos antes da inscrição).
3. Pacientes com metástases do sistema nervoso central sintomático ou rapidamente progressivo, extensas metástases pulmonares causando dispnéia ou tumores se aproximando ou invadindo vasos sanguíneos principais ou nervos.
4. Sintomas ou doenças clínicas cardíacas não controladas, como insuficiência cardíaca da NYHA Classe 2 ou superior, angina instável, infarto do miocárdio dentro de 1 ano ou arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção.
5. Mulheres grávidas ou lactantes.
6. Pacientes com tuberculose ativa, infecções bacterianas ou fúngicas (≥ grau 2, com base na NCI-CTCAE 5.0) ou infecção pelo HIV.
7. Pacientes com histórico de abuso psicoativo de drogas que não podem ser 戒除 (absteram -se) ou com transtornos mentais.
8. Indivíduos com quaisquer doenças autoimunes ativas ou histórico de doenças autoimunes (incluindo, entre outros, uveíte, enterite, hipofisite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo; indivíduos com vitiligo ou asma infantil que não requerem e requer que a intervenção não seja incluída na adulsão que não se deve a ser incluída;
9. Tratamento anterior com inibidores de SGLT2 (como dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina).
10. Uso de esteróides a longo prazo ou uso combinado de sensibilizadores de insulina/insulina.
11. HbA1c basal> 10%, histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 5 anos e comorbidades descontroladas.
12. Mulheres com um plano de gravidez ou indivíduos masculinos cujos parceiros têm um plano de gravidez desde o período de triagem até 12 meses após a medicação.
13. Pacientes com CRC com mutação BRAF v600E conhecida ou pacientes com câncer peritoneal.
14. Pacientes com diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética.
15. História de doença vascular periférica, neuropatia ou úlceras no pé diabético.
16. Pacientes com insuficiência renal grave (EGFR <30 ml/min/1.73 m²).
17. Pacientes com infecções geniturinárias recorrentes dentro de seis meses ou exigindo tratamento anti-infectivo a longo prazo.
18. Pacientes com histórico de amputação do membro inferior, doença vascular periférica grave ou neuropatia.
19. Pacientes com hipotireoidismo não controlado.
20. Outras condições consideradas inadequadas para a inscrição pelo investigador.