Seguridad y eficacia de la canagliflozina en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)

Criterios de inclusión:

1. Envejecido ≥18 años y ≤80 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado por escrito, independientemente del género.

2. Pacientes con cáncer colorrectal confirmado histológicamente o citológicamente, que incluyen:

   1. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico localmente avanzado, recurrente o distante.
   2. Pacientes con genotipos RAS/RAF y BRAF V600E BRAF en tejidos tumorales.
   3. Los pacientes con cáncer colorrectal al máximo de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) confirmaron mediante pruebas de MSI.
   4. Los pacientes que han experimentado progresión de la enfermedad después de recibir al menos dos líneas de tratamiento estándar, o que no pueden tolerar los efectos secundarios tóxicos.
3. Según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (Recist 1.1), los pacientes deben tener al menos una lesión objetivo con diámetros medibles (lesiones tumorales con un diámetro largo ≥10 mm en exploración por tomografía computarizada, lesiones de ganglios linfáticos con un diámetro corto ≥10 mm en una tomografía computarizada y un grosor de recorte de escaneo de no más de 5 mm). Las lesiones que han recibido tratamientos locales como la radioterapia pueden usarse como lesiones objetivo después de confirmar una clara progresión.
4. Puntuación de estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 1, con un período de supervivencia esperado de ≥3 meses.

5. Los pacientes deben ser pacientes con diabetes mellitus (DM2) tipo 2 y cumplir con las indicaciones para la canagliflozina; o los pacientes no tienen diagnóstico de diabetes, ni antecedentes de diabetes tipo 1 o cetoacidosis diabética.

   El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 se define como síntomas diabéticos típicos más glucosa en sangre aleatoria ≥11.1 mmol/L, o más glucosa en sangre en ayunas ≥7.0 mmol/L, o más 2 horas después de la carga de sangre en sangre en la prueba de tolerancia oral (OGTT) ≥11.1 Mmol/L, o más HBA1c. Para aquellos sin síntomas diabéticos típicos, se requiere el reexamen en otro día para la confirmación (excluyendo la glucosa en sangre aleatoria).

6. Buena función de los principales órganos, es decir, los indicadores de examen relevantes dentro de los 14 días previos a la aleatorización cumplen con los siguientes requisitos (sin transfusión de productos sanguíneos o de sangre, sin el uso de factores estimulantes hematopoyéticos y sin el uso de albúmina o productos sanguíneos):

   • Ponte de sangre de rutina: hemoglobina ≥80 g/L; recuento de neutrófilos> 1.5 × 10⁹/L; recuento de plaquetas ≥90 × 10⁹/L.
   • Prueba bioquímica: bilirrubina total ≤1.5 × Uln (límite superior del valor normal); Alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 × Uln; Creatinina sérica (SCR) ≤1.5 × Uln o tasa de eliminación de creatinina ≥50 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault).
   • Tiempo de protrombina (PT), relación normalizada internacional (INR) ≤1.5 × Uln (a menos que se esté utilizando la anticoagulación de warfarina).
   • Evaluación de ultrasonido Doppler cardíaco: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%.
   • Función renal: EGFR ≥60 ml/min/1.73 m².
   • Glucosa en sangre: HbA1c ≤9%.
7. Los pacientes con potencial de maternidad (tanto hombres como mujeres) deben usar medidas anticonceptivas médicas efectivas durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final de la administración de drogas.
8. Índice de masa corporal (IMC) ≥18.5 kg/m² durante el período de detección del estudio.
9. Si se complica con la hipertensión, la presión arterial debe controlarse a un nivel estable con otros medicamentos.
10. No hay antecedentes de enfermedad vascular periférica, neuropatía o úlceras del pie diabético.
11. Los pacientes se unen voluntariamente a este estudio, firman el formulario de consentimiento informado, tienen un buen cumplimiento, y los pacientes y sus familias acuerdan cooperar con el seguimiento de la supervivencia.

Criterios de exclusión:

1. Participación en otros ensayos clínicos de drogas dentro de las 4 semanas.
2. Historia de otros tumores, a excepción del cáncer cervical in situ, el carcinoma de células escamosas tratadas, los tumores epiteliales de la vejiga u otros tumores malignos que han recibido tratamiento radical (al menos 5 años antes de la inscripción).
3. Pacientes con metástasis sintomáticas o rápidas progresivas del sistema nervioso, metástasis pulmonares extensas que causan disnea, o tumores que se acercan o invaden los principales vasos sanguíneos o nervios.
4. Los síntomas o enfermedades clínicas cardíacas no controladas, como la insuficiencia cardíaca de la clase 2 de NYHA o superior, la angina inestable, el infarto de miocardio dentro de 1 año o las arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieren tratamiento o intervención.
5. Mujeres embarazadas o lactantes.
6. Los pacientes con tuberculosis activa, infecciones bacterianas o fúngicas (≥ Grado 2, basados en NCI-CTCAE 5.0) o infección por VIH.
7. Pacientes con antecedentes de abuso de drogas psicoactivas que no pueden ser 戒除 (abstenados de) o con trastornos mentales.
8. Sujetos con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes (que incluyen, entre otros: uveítis, enteritis, hipofisitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo; los sujetos con vitiligo o asma infantil que ha sido plena y no requieren ninguna intervención en el hojas de edad;
9. Tratamiento previo con inhibidores de SGLT2 (como dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina).
10. Uso de esteroides a largo plazo o uso combinado de sensibilizadores de insulina/insulina.
11. Línea de base HbA1C> 10%, historia de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en 5 años, y comorbilidades no controladas.
12. Las mujeres con un plan de embarazo o sujetos masculinos cuyas parejas tienen un plan de embarazo desde el período de detección hasta 12 meses después de la medicación.
13. Pacientes de CCR con mutación BRAF V600E conocida o pacientes con cáncer peritoneal.
14. Pacientes con diabetes tipo 1 o cetoacidosis diabética.
15. Historia de la enfermedad vascular periférica, neuropatía o úlceras del pie diabético.
16. Pacientes con insuficiencia renal grave (EGFR <30 ml/min/1.73 m²).
17. Pacientes con infecciones genitourinarias recurrentes dentro de los seis meses o que requieren tratamiento antiinfeccioso a largo plazo.
18. Pacientes con antecedentes de amputación inferior de las extremidades, enfermedad vascular periférica grave o neuropatía.
19. Pacientes con hipotiroidismo no controlado.
20. Otras condiciones consideradas inadecuadas para la inscripción por parte del investigador.