Sikkerhed og effektivitet af canagliflozin hos patienter med metastatisk høj mikrosatellit-ustabilitet (MSI-H) kolorektal kræft

Inkluderingskriterier:

1. I alderen ≥18 år og ≤80 år gammel på tidspunktet for underskrivelsen af den skriftlige informerede samtykkeformular, uanset køn.

2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektal kræft, herunder:

   1. Patienter med uanvendelig lokalt avancerede, tilbagevendende eller fjerne metastatiske kolorektal kræft.
   2. Patienter med vildtype RAS/RAF og BRAF V600E-genotyper i tumorvæv.
   3. Patienter med mikrosatellit-ustabilitetshøj (MSI-H) kolorektal kræft bekræftet ved MSI-test.
   4. Patienter, der har oplevet sygdomsprogression efter at have modtaget mindst to linjer med standardbehandling, eller som ikke kan tolerere de giftige bivirkninger.
3. I henhold til responsevalueringskriterierne i faste tumorer (RECIST 1,1) skal patienter have mindst en mållæsion med målbare diametre (tumorlæsioner med en lang diameter ≥10 mM på CT -scanning, lymfeknude -læsioner med en kort diameter ≥10 mM på CT -scanning og en scanningsskive tykkelse på ikke mere end 5 mm). Læsioner, der har modtaget lokale behandlinger, såsom strålebehandling, kan bruges som mållæsioner, efter at klar progression er bekræftet.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score på 0 til 1 med en forventet overlevelsesperiode på ≥3 måneder.

5. Patienter skal være type 2 -diabetes mellitus (T2DM) patienter og opfylde indikationerne for canagliflozin; eller patienter har ingen diagnose af diabetes, ingen historie med type 1 -diabetes eller diabetisk ketoacidose.

   Diagnosen af type 2-diabetes mellitus defineres som typiske diabetiske symptomer plus tilfældig blodsukker ≥11,1 mmol/L eller plus fastende blodsukker ≥7,0 mmol/L eller plus 2-timers post-belastning blodsukker i oral glukosetolerance-test (OGTT) ≥11,1 mmol/l, eller plus Hba1c ≥6.5%. For dem uden typiske diabetiske symptomer kræves genundersøgelse på en anden dag til bekræftelse (ekskl. Tilfældig blodglukose).

6. God funktion af større organer, det vil sige de relevante undersøgelsesindikatorer inden for 14 dage før randomisering opfylder følgende krav (uden blod- eller blodprodukttransfusion uden brug af hæmatopoietiske stimulerende faktorer og uden brug af albumin- eller blodprodukter):

   • Rutinemæssig blodprøve: Hemoglobin ≥80 g/L; Neutrofil tælling> 1,5 × 10⁹/L; blodpladeantal ≥90 × 10⁹/L.
   • Biokemisk test: total bilirubin ≤1,5 × Uln (øvre grænse for normal værdi); Serum alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × Uln; Serumkreatinin (SCR) ≤1,5 × ULN eller creatinine clearance hastighed ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault Formula).
   • Prothrombin -tid (PT), internationalt normaliseret forhold (INR) ≤1,5 × ULN (medmindre krigsfarin -antikoagulation anvendes).
   • Hjerte Doppler -ultralydvaluering: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.
   • Nyrefunktion: EGFR ≥60 ml/min/1,73 m².
   • Blodglukose: Hba1c ≤9%.
7. Patienter med fødedygtige potentiale (både mandlige og kvindelige) skal anvende effektive medicinske præventionsforanstaltninger i undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af lægemiddeladministrationen.
8. Body Mass Index (BMI) ≥18,5 kg/m² i løbet af undersøgelsesscreeningsperioden.
9. Hvis kompliceret med hypertension, skal blodtrykket kontrolleres til et stabilt niveau med andre medicin.
10. Ingen historie med perifer vaskulær sygdom, neuropati eller diabetiske fodsår.
11. Patienter deltager frivilligt med denne undersøgelse, underskriver formularen Informeret samtykke, har god overholdelse, og patienter og deres familier er enige om at samarbejde med overlevelsesopfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i andre kliniske forsøg med lægemiddel inden for 4 uger.
2. Historie om andre tumorer undtagen for in-situ cervikal kræft, behandlet kutan pladecellecarcinom, blærepitel tumorer eller andre ondartede tumorer, der har modtaget radikal behandling (mindst 5 år før tilmelding).
3. Patienter med symptomatiske eller hurtigt progressive metastaser i centralnervesystemet, omfattende lungemetastaser, der forårsager dyspnø, eller tumorer, der nærmer sig eller invaderer store blodkar eller nerver.
4. Ukontrollerede hjertekliniske symptomer eller sygdomme, såsom hjertesvigt i NYHA -klasse 2 eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for 1 år eller klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmier, der kræver behandling eller intervention.
5. Gravide eller ammende kvinder.
6. Patienter med aktiv tuberkulose, bakterie- eller svampeinfektioner (≥ grad 2, baseret på NCI-CTCAE 5.0) eller HIV-infektion.
7. Patienter med en historie med psykoaktivt stofmisbrug, der ikke kan 戒除 (undlades fra) eller med psykiske lidelser.
8. Personer med alle aktive autoimmune sygdomme eller en historie med autoimmune sygdomme (inklusive men ikke begrænset til: uveitis, enteritis, hypophysitis, nefritis, hyperthyreoidisme, hypothyroidisme; emner med vitiligo eller barndom astma, der har genindført og kræver ingen intervention i adulthood, kan indgå; personer med asthma kræver medicinsk indgriben med medicinsk indgriben, der har genindløst og kræver ingen intervention i adulthood, kan inkluderes; Emnespersoner med ashma kræver medicinsk indgriben med medicin være inkluderet).
9. Tidligere behandling med SGLT2 -hæmmere (såsom dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin).
10. Langvarig steroidbrug eller kombineret anvendelse af insulin/insulinsensibilisatorer.
11. Baseline HBA1C> 10%, historie med slagtilfælde eller kortvarigt iskæmisk angreb inden for 5 år og ukontrollerede komorbiditeter.
12. Kvindelige forsøgspersoner med en graviditetsplan eller mandlige emner, hvis partnere har en graviditetsplan fra screeningsperioden til 12 måneder efter medicin.
13. CRC -patienter med kendt BRAF V600E -mutation eller peritoneale kræftpatienter.
14. Patienter med type 1 -diabetes eller diabetisk ketoacidose.
15. Historie om perifer vaskulær sygdom, neuropati eller diabetiske fodsår.
16. Patienter med alvorlig nyreinsufficiens (EGFR <30 ml/min/1,73 m²).
17. Patienter med tilbagevendende genitourinary infektioner inden for seks måneder eller kræver langvarig anti-infektionsbehandling.
18. Patienter med en historie med amputation af underekstremiteten, svær perifer vaskulær sygdom eller neuropati.
19. Patienter med ukontrolleret hypothyreoidisme.
20. Andre betingelser, der anses for uegnet til tilmelding af efterforskeren.