Sicurezza ed efficacia della canagliflozina in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico ad alta instabilità di microsatellite (MSI-H)

Criteri di inclusione:

1. Di età ≥18 anni e ≤80 anni al momento della firma del modulo di consenso informato scritto, indipendentemente dal genere.

2. Pazienti con carcinoma del colon -retto istologicamente o citologicamente confermato, incluso:

   1. Pazienti con carcinoma del colon -retto metastatico localmente avanzato, ricorrente o lontano.
   2. Pazienti con genotipi RAS/RAF e BRAF V600E di tipo selvaggio nei tessuti tumorali.
   3. Pazienti con il carcinoma del colon-retto con instabilità microsatellite (MSI-H) confermato dai test MSI.
   4. I pazienti che hanno sperimentato la progressione della malattia dopo aver ricevuto almeno due linee di trattamento standard o che non possono tollerare gli effetti collaterali tossici.
3. Secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1), i pazienti devono disporre di almeno una lesione target con diametri misurabili (lesioni tumorali con un diametro lungo ≥10 mm su scansione TC, lesioni linfonodali con un diametro corto ≥10 mm su scansione CT e uno spessore della fessura di scansione non più di 5 mm). Le lesioni che hanno ricevuto trattamenti locali come la radioterapia possono essere utilizzate come lesioni target dopo la chiara progressione è confermata.
4. Punteggio sullo stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) da 0 a 1, con un periodo di sopravvivenza previsto di ≥3 mesi.

5. I pazienti devono essere pazienti di diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e soddisfare le indicazioni per Canagliflozin; o i pazienti non hanno diagnosi di diabete, nessuna storia di diabete di tipo 1 o chetoacidosi diabetica.

   La diagnosi del diabete mellito di tipo 2 è definita come sintomi diabetici tipici più glucosio ematico casuale ≥11,1 mmol/L, o più glucosio nel sangue a digiuno ≥7,0 mmol/L o più 2 ore di glucosio nel sangue nel test di tolleranza orale (OGTT) ≥11.1 mmol/l, o più HBA1c ≥6.5%. Per quelli senza sintomi diabetici tipici, è necessario il riesame in un altro giorno per la conferma (esclusa la glicemia casuale).

6. Buona funzione degli organi principali, ovvero gli indicatori di esame pertinenti entro 14 giorni prima che la randomizzazione soddisfi i seguenti requisiti (senza trasfusione di prodotti di sangue o di sangue, senza l'uso di fattori stimolanti ematopoietici e senza l'uso di albumina o prodotti sanguigni):

   • Esame del sangue di routine: emoglobina ≥80 g/L; conteggio dei neutrofili> 1,5 × 10⁹/L; Conte di piastrine ≥90 × 10⁹/L.
   • Test biochimico: bilirubina totale ≤1,5 × ULN (limite superiore del valore normale); sierica alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × Uln; Creatinina sierica (SCR) ≤1,5 × ULN o tasso di clearance di creatinina ≥50 ml/min (formula Cockcroft-Gault).
   • Tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 × ULN (a meno che non venga utilizzato anticoagulazione warfarin).
   • Valutazione ecografica cardiaca Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.
   • Funzione renale: EGFR ≥60 ml/min/1,73 m².
   • Glicemia: HbA1c ≤9%.
7. I pazienti con potenziale di gravidanza (sia maschili che femminili) devono utilizzare misure contraccettive mediche efficaci durante il periodo di studio e entro 6 mesi dalla fine della somministrazione di farmaci.
8. Indice di massa corporea (BMI) ≥18,5 kg/m² durante il periodo di screening dello studio.
9. Se complicata dall'ipertensione, la pressione sanguigna deve essere controllata a un livello stabile con altri farmaci.
10. Nessuna storia di malattie vascolari periferiche, neuropatia o ulcere del piede diabetico.
11. I pazienti si uniscono volontariamente a questo studio, firmano il modulo di consenso informato, hanno una buona conformità e i pazienti e le loro famiglie accettano di cooperare con il follow-up di sopravvivenza.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione ad altri studi clinici sui farmaci entro 4 settimane.
2. Storia di altri tumori, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma a cellule squamose cutanee, dei tumori epiteliali della vescica o di altri tumori maligni che hanno ricevuto un trattamento radicale (almeno 5 anni prima dell'iscrizione).
3. Pazienti con metastasi nervose centrali sintomatiche o rapidamente progressive, metastasi polmonari estese che causano dispnea o tumori che si avvicinano o invadono i principali vasi sanguigni o i nervi.
4. Sintomi clinici cardiaci non controllati o malattie, come l'insufficienza cardiaca di NYHA Classe 2 o superiore, angina instabile, infarto miocardico entro 1 anno o clinicamente significativa aritmie sopraventricolari o ventricolari che richiedono trattamento o intervento.
5. Donne incinte o in allattamento.
6. Pazienti con tubercolosi attiva, infezioni batteriche o fungine (≥ grado 2, basate su NCI-CTCAE 5.0) o infezione da HIV.
7. Pazienti con una storia di abuso di droghe psicoattive che non possono essere 戒除 (astenuti da) o con disturbi mentali.
8. Soggetti con malattie autoimmuni attive o una storia di malattie autoimmuni (incluso ma non limitato a: uveite, enterite, ipofisite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo; i soggetti con vitiligine o l'asma infantile che non hanno mandato che non sono inclusi.
9. Precedente trattamento con inibitori di SGLT2 (come Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin).
10. Uso di steroidi a lungo termine o uso combinato di sensibilizzatori di insulina/insulina.
11. Baseline HbA1c> 10%, storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 5 anni e comorbidità incontrollate.
12. Soggetti femminili con un piano di gravidanza o soggetti maschi i cui partner hanno un piano di gravidanza dal periodo di screening a 12 mesi dopo i farmaci.
13. Pazienti CRC con mutazione BRAF V600E nota o pazienti con carcinoma peritoneale.
14. Pazienti con diabete di tipo 1 o chetoacidosi diabetica.
15. Storia di malattie vascolari periferiche, neuropatia o ulcere del piede diabetico.
16. Pazienti con grave insufficienza renale (EGFR <30 ml/min/1,73 m²).
17. Pazienti con infezioni genitourinarie ricorrenti entro sei mesi o che richiedono un trattamento anti-infettivo a lungo termine.
18. Pazienti con una storia di amputazione degli arti inferiori, grave malattia vascolare periferica o neuropatia.
19. Pazienti con ipotiroidismo incontrollato.
20. Altre condizioni ritenute inadatte all'iscrizione da parte dell'investigatore.