Fase I-proef integratie van HLA-haplo-identieke anti-CD19 CAR-T-cellen met post-transplantatie cyclofosfamide gebaseerde op HLA-haplo identieke hematopoietische celtransplantatie

-Inclusiecriteria - ontvanger

1. Deelnemers met een hoge of zeer risicovolle hematologische maligniteiten, zoals gedefinieerd door de herziene ziekterisico-index (DRI), of maligniteit die aanhoudend MRD+ blijft (door flowcytometrie, cytogenetica, vissen, PCR of NGS) op de meest recent beoordeelde ziektemonster (binnen 2 maanden na initiatieve conditionering).
2. Hematologische maligniteit moet CD19+ zijn (uniforme expressie op immunohistochemie of> = 80% op flowcytometrie) zoals bevestigd door CD19 IHC -test (BT51E) of flowcytometrie (BD Quantibrite (TM) Beads PE -fluorescentie kwantificeringskit). (Deelnemers hoeven geen toegang te hebben geweigerd of te missen tot commerciële anti-CD19 CAR-T-celtherapieën, omdat deze studie zich richt op de integratie van CAR-T-cellen en HCT en niet specifiek de CAR-T-cellen zelf; het construct dat wordt gebruikt om dit product te produceren, is hetzelfde als gebruikt in een huidige commercieel product, maar ontwikkeld door een nieuwe batch en een vergelijkbaar maar niet identieke productieproces.)
3. Leeftijd 18-75
4. Karnofsky> = 60%.

5. Deelnemers moeten voldoende orgaan- en mergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

   • Cardiale uitwerpsfractie> = 45% door 2D -echocardiografie;
   • Geforceerde expiratoire volume-1 (FEV-1) en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd voor hemoglobine) alle van> = 50% voorspeld;
   • Geschatte serumcreatinine -klaring van> = 60 ml/minuut/1.73m^2 Berekend met behulp van EGFR in het klinische lab (deelnemers met geschatte serumcreatinine -klaring van minder dan 60 kunnen de creatinineklaring hebben uitgevoerd en als> = 60 in aanmerking komt);
   • Totaal bilirubine <= 2x De bovengrens van normaal (deelnemers met gedocumenteerde of vermoedelijke Gilbert's zijn vrijgesteld van deze vereiste);
   • Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) <= 5x de bovengrens van normaal.
6. Ten minste één beschikbare HLA-haploidentische donor

7. Vrouwen van het potentieel voor het betrekken van een opvoeding (WOCBP) moeten ermee instemmen een zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken (hormonaal, intra-uteriene apparaat (spiraaltje), chirurgische sterilisatie, onthouding) bij de invoer van de studie en gedurende 1 jaar na transplantatie (beperkingsperiode).

   Mannen moeten ermee instemmen een effectieve methode van anticonceptie te gebruiken (barrière, chirurgische sterilisatie, onthouding) bij de invoer van de studie en gedurende 1 jaar na transplantatie. We zullen ook mannen met vrouwelijke partners van het vruchtbare potentieel aanbevelen om vrouwelijke partners te vragen om een ​​zeer effectieve anticonceptie (hormonaal, intra -uteriene apparaat (iUD), chirurgische sterilisatie) te vragen. Mannen mogen sperma niet bevriezen of doneren binnen dezelfde periode.

8. Deelnemers aan borstvoeding moeten bereid zijn om borstvoeding te beëindigen van de start van de studie -behandeling tot 1 jaar na transplantatie.
9. Deelnemers Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), niet als gevolg van intraveneuze immunoglobuline, moeten al 6 maanden op effectieve combinatie anti-retrovirale therapie zijn geweest en zonder detecteerbare virale belasting voorafgaand aan het begin van de conditionering.
10. Voor deelnemers Seropositief voor Hepatitis B -virus (HBV) kernantilichaam niet vanwege intraveneuze immunoglobuline, moet een HBV -virale belasting niet detecteerbaar zijn.
11. Deelnemers seropositief voor het hepatitis C -virus (HCV), niet als gevolg van intraveneuze immunoglobuline moet zijn behandeld en genezen. Voor deelnemers met HCV -infectie die momenteel worden behandeld, komen ze in aanmerking als ze een niet -detecteerbare HCV -virale belasting hebben.
12. Vermogen van de deelnemer om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
13. Vermogen en bereidheid van de deelnemer om co-omschrijven op 20-C-0051: gentherapie Follow-upprotocol voor proefpersonen die eerder zijn ingeschreven in NCI voor immuno-oncologiestudies

14 Bereidheid om in het NIH -ziekenhuis te blijven of, indien ontladen, dicht bij de NIH te blijven (<60 minuten rijden), minimaal 100 dagen na transplantatie of langer als er complicaties zijn. Deelnemers moeten zich ertoe verbinden om een ​​volwassen verzorger bij zich te hebben tijdens de eerste 100 dagen na transplantatie in het geval van ontladen uit het ziekenhuis vóór 100 dagen.

Inclusiecriteria - Donor

1. Gerelateerde donor (leeftijd> = 12) beschouwd als geschikt, in aanmerking komende en bereid om te doneren, volgens klinische evaluaties, die bovendien bereid zijn om bloed, beenmerg en ontlasting te doneren voor onderzoek. Gerelateerde donoren zullen worden geëvalueerd in overeenstemming met het bestaande standaardbeleid en procedures voor het bepalen van de geschiktheid en geschiktheid voor klinische donatie.

Uitsluitingscriteria - Ontvanger

1. Deelnemers die andere onderzoeksagenten binnen 3 weken voorafgaand aan het begin van de conditionering ontvangen.
2. Actieve betrokkenheid van CNS van primaire hematologische maligniteit
3. Actieve maligniteit van het niet-hematopoietisch type (exclusief niet-melanoom huidkanker) die metastatisch is, terugvallen/refractair voor behandeling, of lokaal geavanceerd en niet vatbaar tot beoogde curatieve behandeling per standaard van zorg.
4. Eerdere checkpoint -remmertherapie binnen 6 weken voorafgaand aan het begin van de conditionering.
5. Eerdere geschiedenis van inbeslagname.
6. Ongecontroleerde infectie.
7. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als studiemiddelen die in de studie worden gebruikt.
8. Positieve bèta-HCG-serum- of urine-zwangerschapstest uitgevoerd bij vrouwen van het vruchtbare potentieel bij screening. (Een lage positieve test bij een post-menopauzale vrouw is mogelijk niet uitsluitend als het niet wordt geacht dat hij niet indicatief is voor zwangerschap per gynaecologie.)
9. Ongecontroleerde intercurrent -ziekte geëvalueerd door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, EKG en laboratoriumtests (bijv. Ernstige endocrinopathie, verspreide intravasculaire coagulatie, diepgaande elektrolytstoornissen) waardoor het onveilig zou worden om door te gaan met transplantatie.

Uitsluitingscriteria - Donor

1. Zwangerschap