Voorspellende score voor het succes van het staken van niervervangende therapie (RRT) op de intensive care (SERENA)

Achtergrond en rationale

Acuut nierletsel (AKI) is een veelvoorkomende en ernstige complicatie bij patiënten die opgenomen zijn op intensive care-afdelingen (IC's) en wordt geassocieerd met hoge morbiditeit, mortaliteit, verlengde opnameduur en langdurige nierschade. In gevallen van ernstige AKI blijft nierfunctievervangende therapie (RRT), ook wel extracorporale nierfunctievervangende therapie (EER) genoemd, de enige effectieve ondersteunende behandeling die levensbedreigende metabole stoornissen zoals hyperkaliëmie, metabole acidose, vochtoverbelasting en uremie kan corrigeren.

In de afgelopen tien jaar is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het definiëren van optimale strategieën voor het starten van RRT. Grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, waaronder AKIKI, IDEAL-ICU en STARRT-AKI, hebben aangetoond dat bij afwezigheid van onmiddellijke levensbedreigende complicaties een conservatieve of "afwachtende" strategie veilig is en onnodige blootstelling aan RRT bij een aanzienlijk deel van de patiënten vermijdt. Als gevolg hiervan zijn vertraagde startstrategieën standaardzorg geworden in veel IC's.

Daarentegen blijft de vraag wanneer en hoe RRT moet worden gestaakt zodra de nierfunctie begint te herstellen onvoldoende beantwoord. De huidige klinische praktijk met betrekking tot het staken van RRT is zeer heterogeen en grotendeels gebaseerd op individueel klinisch oordeel in plaats van objectieve, gevalideerde criteria. Het verlengen van RRT verder dan noodzakelijk kan patiënten blootstellen aan vermijdbare complicaties, waaronder kathetergerelateerde infecties, bloedingen gerelateerd aan antistolling, hemodynamische instabiliteit, trombose en voedingsverliezen, terwijl ook de gezondheidszorgkosten en het gebruik van middelen toenemen.

Internationale richtlijnen, waaronder die van KDIGO, erkennen expliciet het gebrek aan op bewijs gebaseerde criteria voor het stoppen van RRT en benadrukken de behoefte aan betrouwbare markers om succesvol spenen te voorspellen. Eerdere studies die probeerden voorspellers van succesvolle RRT-stopzetting te identificeren, werden uitgevoerd voordat conservatieve startstrategieën standaardpraktijk werden en omvatten vaak patiënten die mogelijk geen gevalideerde indicatie voor RRT hadden. Bovendien varieerden deze studies sterk qua timing van beoordeling (tijdens RRT, direct na stopzetting of dagen later), wat hun toepasbaarheid verder beperkte.

Een aanvullende, nog niet gepubliceerde analyse van de AKIKI 2 gerandomiseerde gecontroleerde studie leidde tot de ontwikkeling van een pragmatische voorspellende score - UNDERSCORE - ontworpen om de kans op succesvolle RRT-stopzetting te schatten. Succesvol spenen werd gedefinieerd als de afwezigheid van RRT-hervatting en overleving binnen zeven dagen na een spoging. Deze score is gebaseerd op eenvoudige, routinematig beschikbare klinische en biologische variabelen, waardoor deze mogelijk geschikt is voor gebruik aan het bed. Voordat een dergelijk hulpmiddel echter kan worden aanbevolen voor klinische praktijk, is robuuste externe validatie op grote, real-world datasets essentieel.

Het AP-HP Gezondheidsgegevenswarenhuis (Entrepôt de Données de Santé, EDS) biedt een unieke kans om deze validatie uit te voeren. Met bijna 11 miljoen patiënten in 39 ziekenhuizen, inclusief alle AP-HP IC's, integreert de EDS administratieve, klinische, biologische, procedurele en uitkomstgegevens met precieze tijdstempels. Het benutten van deze bron maakt grootschalige, multicentrische externe validatie van de UNDERSCORE-score mogelijk onder real-life omstandigheden en over een breed spectrum van IC-praktijken.

Studiedoelstellingen Primaire doelstelling

De primaire doelstelling van de SERENA-studie is het extern valideren van de UNDERSCORE voorspellende score voor succesvol spenen van nierfunctievervangende therapie bij IC-patiënten met ernstig acuut nierletsel.

Succesvol spenen wordt gedefinieerd als de afwezigheid van RRT-hervatting en overleving binnen zeven dagen na een spoging.

Secundaire doelstellingen

Secundaire doelstellingen omvatten:

Karakteriseren van trajecten van nierherstel bij IC-patiënten met ernstige AKI behandeld met RRT.

Evalueren van de prestaties van de UNDERSCORE-score in klinisch relevante subgroepen, waaronder leeftijdscategorieën, ernst van ziekte, aanwezigheid van septische shock, status van mechanische beademing en modaliteit van RRT.

Verkenning van aanvullende klinische of biologische voorspellers van succesvolle RRT-stopzetting beschikbaar in de EDS.

Ontwikkelen en intern valideren van een verrijkt voorspellend model dat deze aanvullende variabelen omvat, indien relevant.

Studieontwerp

Deze studie is een retrospectieve observationele cohortstudie ontworpen als een vooraf gespecificeerde externe validatie van een bestaande voorspellende score. Er wordt geen interventie uitgevoerd en de studie veroorzaakt geen verandering in patiëntmanagement.

De studieperiode loopt van januari 2017 tot december 2025.

Studiepopulatie

De studiepopulatie bestaat uit volwassen patiënten opgenomen op een IC binnen AP-HP ziekenhuizen die ernstig acuut nierletsel hebben doorgemaakt en nierfunctievervangende therapie hebben ontvangen tijdens hun IC-opname.

Inclusiecriteria

Opname op een AP-HP intensive care-afdeling.

Diagnose van ernstig acuut nierletsel, gedefinieerd als KDIGO stadium 2 of 3.

Ontvangst van nierfunctievervangende therapie (intermitterend of continu) tijdens de IC-opname.

Exclusiecriteria

Geen, behalve de afwezigheid van vereiste gegevens om de UNDERSCORE-score te berekenen of uitkomsten vast te stellen.

Alle IC's binnen AP-HP komen in aanmerking, wat zorgt voor een breed en representatieve populatie.

Gegevensbronnen

Alle gegevens worden geëxtraheerd uit het AP-HP Gezondheidsgegevenswarenhuis (EDS), dat integreert:

Medisch-administratieve gegevens van de PMSI (ICD-10-diagnoses, CCAM-procedures),

Gestructureerde elektronische patiëntendossiergegevens (Orbis),

Laboratoriumresultaten met precieze tijdstempels,

Medicatievoorschriften en toedieningen,

Procedurele metadata gerelateerd aan RRT-sessies,

IC-klinische documentatie en uitkomstgegevens.

Gegevensextractie wordt uitgevoerd binnen de beveiligde EDS-infrastructuur met behulp van Cohort360 en Jupyter-omgevingen. Geen gegevens op individueel niveau worden buiten de EDS geëxporteerd.

Verzamelde variabelen Demografische en basiskenmerken

Leeftijd

Geslacht

Reeds bestaande aandoeningen (chronische nierziekte, hypertensie, diabetes, congestief hartfalen, coronaire hartziekte)

Fysiologische en biologische parameters

Baseline serumcreatinine vóór IC-opname

Serumcreatinine bij IC-opname en bij diagnose van ernstige AKI

Bloedureumstikstof, kalium, bicarbonaatniveaus bij AKI-diagnose

Ernst en klinische status

SAPS III-score

SOFA-score

Aanwezigheid van septische shock bij opname

Invasieve mechanische beademing

Vasopressorgebruik (epinefrine of norepinefrine)

RRT-kenmerken en IC-management

RRT-modaliteit (continu of intermitterend)

Duur van RRT-blootstelling

Aantal RRT-sessies

Indicaties voor RRT-start

Diureticagebruik

Vochtbalans en dagelijkse urineproductie

Voedings- en ontstekingsstatus

Gewijzigde NUTRIC-score

Albumine

Transthyretine

C-reactief proteïne

Uitkomsten

Succesvol of mislukt RRT-spenen

Mortaliteit op 28 dagen, 60 dagen, IC-ontslag en ziekenhuisontslag

Nierherstel

Kathetergerelateerde infecties

RRT-gerelateerde complicaties

Uitkomstdefinitie

De primaire uitkomst is de prestatie van de UNDERSCORE-score in het voorspellen van succesvolle RRT-stopzetting, gedefinieerd als:

Geen hervatting van RRT en

Overleving binnen zeven dagen na de spoging.

Statistisch analyseplan

De UNDERSCORE-score wordt gereconstrueerd met behulp van EDS-gegevens volgens de oorspronkelijke definitie. Voorspellende prestaties worden als volgt beoordeeld:

Discriminatie: Area onder de receiver operating characteristic curve (AUROC) met 95% betrouwbaarheidsintervallen verkregen door bootstrap-resampling.

Calibratie: Calibratie-in-het-groot, calibratiehelling en grafische calibratiecurves met behulp van loess-afvlakking of gegroepeerde risicobakken.

Klinische bruikbaarheid: Beslissingscurve-analyse om netto voordeel te evalueren over relevante waarschijnlijkheidsdrempels.

Subgroepanalyses: Gestratificeerde analyses per RRT-modaliteit, septische shock-status, mechanische beademing, leeftijdsgroepen en ziekenhuislocaties.

Ontbrekende gegevens: Omvang en patronen van ontbrekende gegevens worden beschreven. Meervoudige imputatie wordt gebruikt indien geschikt, met gevoeligheidsanalyses uitgevoerd.

Gevoeligheidsanalyses: Alternatieve uitkomstvensters (bijv. 28 dagen), alternatieve variabeledefinities en uitsluiting van vroege ontslagen.

Analyses worden uitgevoerd in R en/of Python binnen de beveiligde EDS-omgeving, met volledige versiecontrole en reproduceerbaarheid.

Bias en beperkingen

Mogelijke bronnen van bias zijn onder meer misclassificatie van RRT-blootstelling, variabiliteit in praktijk tussen locaties, ontbrekende gegevens en onvolmaakte meting van voorspellers. Deze beperkingen worden beperkt door gevalideerde coderingsalgoritmen, gestandaardiseerde variabeledefinities, analyses op locatieniveau, robuuste statistische methoden en gevoeligheidsanalyses.

Aangezien dit een voorspellende - niet causale - studie is, wordt confounding door ernst erkend maar niet causaal geïnterpreteerd.

Ethische en regelgevende overwegingen

De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met MR-004-voorschriften en binnen het beveiligde AP-HP EDS-kader. Er wordt geen extra risico of belasting opgelegd aan patiënten. Geen externe partners buiten AP-HP zijn betrokken.

Volksgezondheidsimpact

Door een robuuste externe validatie van een pragmatische RRT-speningsscore te bieden, heeft deze studie het potentieel om klinische besluitvorming te standaardiseren, onnodige blootstelling aan invasieve therapieën te verminderen, patiëntveiligheid te verbeteren, IC-opnames te verkorten en het gebruik van middelen te optimaliseren. Uiteindelijk kan het bijdragen aan verbeterde uitkomsten en sneller herstel voor kritiek zieke patiënten met acuut nierletsel.